西班牙研究者Andres Poveda等报告的随机、开放标签、Ⅲ期临床研究(AURELIA研究)显示，针对铂类耐药复发性卵巢癌(PROC)患者，贝伐珠单抗联合单药化疗治疗可显著改善无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)，其中联合紫杉醇周疗的抗癌活性更具探索价值。(J Clin Oncol.2015.63.1408)

研究者认为：虽然该试验在设计中没有比较总生存期(OS)，但各治疗组间患者的OS无显著差异;此外，40%从单药化疗组交叉至贝伐珠单抗组患者的疗效难以解释。

研究详情及主要结果

在AURELIA研究中，研究人员在随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)或拓扑替康。严格按分组登记每一个队列，使每一个方案的评估都有意义。依据患者所接受的化疗方案进行分层分析，而并不是随机分配治疗方案。在三个化疗队列中，联合贝伐珠单抗化疗组患者的PFS显著改善。PFS的风险比(HR)在紫杉醇组为0.46，中位数分别为10.4个月和3.9个月;在PLD组为0.57，中位数分别为5.4个月和3.5个月;在拓扑替康组为0.32，中位数分别为5.8个月和2.1个月。

根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)分析后发现，与只接受单药化疗相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇组(53.3% vs 30.2%)和贝伐珠单抗联合拓扑替康组(17.0% vs 0)患者的ORR明显提高，而在PLD组则不太显著(13.7% vs 7.8%)。

患者自我报告的结局采用欧洲癌症治疗与研究组织的生活问卷调查(EORTC QLQ-OV28)予以评估，在第8～9周评估每组患者腹部/消化道症状是否有≥15%的改善。在每组队列中，贝伐珠单抗联合治疗比单纯化疗改善患者腹部/胃肠道症状的比例更多。其在紫杉醇组中分别为25.0%和13.0%，在拓扑替康组中分别为20.0%和8.8%，在PLD组中分别为21.1%和6.8%。

研究者发现，任何一个队列中患者的OS都无显著差异，该结果与整体生存期一致。PLD组未经校正的HR为0.91，接受贝伐珠单抗联合化疗的患者与单药化疗的患者接受治疗的中位时间分别为13.7个月和14.1个月。拓扑替康组未经校正的HR为1.09，接受治疗的中位时间分别为13.8个月和13.3个月。在紫杉醇组中，从OS可以看出更明显的治疗效果(未校正HR为0.65;中位时间分别为22.4个月和13.2个月)。三组队列的交叉程度基本类似(紫杉醇组38%，PLD组39%，拓扑替康组41%)。

两个问题值得进一步探究

虽然这是一项出自小型分组的探索性分析研究，研究者也发现了两个问题。第一，这三种化疗方案对PROC的活性是否有差异?第二，对于PROC患者来讲，哪种化疗方案联合贝伐珠单抗是最理想方案?

在单药化疗组的不同队列之间，患者的PFS情况、中位PFS和ORR都有所不同。PLD组中期分析结果显示，拓扑替康标准的给药方式是每周一次，其药物活性似乎没有每周一次紫杉醇的治疗效果好。均衡数据分析后，研究者认为每周一次拓扑替康的效能似乎并不理想，而每周一次紫杉醇虽然获得较高的ORR，但患者的PFS却也不尽人意。然而，各队列中单药化疗患者的中位OS相似，并与各种报道结果相符。

这种对照试验的主要局限在于缺少随机的化疗队列。考虑到临床、疾病和患者的特点都可能影响到化疗方式的选择，人们可能会认为各队列之间存在不均衡以及不可测量的潜在预后因素。然而，总体来说，除了最初接受两种化疗方案的比例有所差异，各组患者的基线特征相似。

哪些因素影响OS

为了进一步探讨影响OS的因素，研究者采用多变量Cox模型——所有重要的协变量均选自单变量模型中贡献率达到15%的变量，最终模型中采用逐步后退法，入选标准定为5%。化疗合并用药、患者体能状态评分、是否有腹水、疾病的可测性、CA125水平和无铂治疗间期均为影响OS的因子。这些因素在化疗队列和各治疗组中分布均匀。结果显示，每周紫杉醇治疗的显著效果并不能用人群不平衡的原因来解释。此外，校正后的意向治疗人群的OS仍与初步分析结果一致。

在各个化疗队列中，与单药化疗相比较，贝伐珠单抗联合化疗可显著改善患者的PFS，这也是是该研究的主要终点，因此，贝伐珠单抗联合化疗应成为PROC患者的新的标准治疗选择。美国FDA和欧盟委员会根据AURELIA试验的结果支持贝伐珠单抗联合化疗治疗PROC患者。

该试验研究设计十分复杂，如有研究者选择化疗方案、可选择交叉至贝伐珠单抗组、试验中疾病进展的其他后续治疗以及各队列间治疗效果不一致。与复杂的研究设计特点相比，OS的解释就显得比较简单。在PLD组与拓扑替康组中，不同的化疗方案并没有造成患者OS的差异，但是紫杉醇组患者的OS生存曲线却被明确区分出来。治疗转移性乳腺癌的经验表明，每周一次的贝伐珠单抗联合紫杉醇方案比其他方案更具有活性。将这两种药物结合可以增强抗血管生成作用，从而也许可以解释AURELIA的结论。在一线设定中，这种假说还没有被GOG-262探索性试验分析结果所支持。每周一次的紫杉醇方案在一线治疗方案中的作用也仍存有争议。

这个探索性分析的主要局限是，评估化疗制剂联合贝伐珠单抗治疗为个体带来的影响不是AURELIA研究的目标。但是，在探索性临床试验中临床效果的一致性十分重要，这不是为了指导临床实践，而是为了生成假说，特别是存在生存差异而缺少一个合理的生物学解释时。虽然研究者观察到的治疗效果是大体一致，但贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗对患者PFS、ORR和OS的影响不容忽视。当设计新的PROC队列时，这些新假说的意见值得参考。

(编译 马可心 审校 张为远)