在2015年血液肿瘤学学术会议(SOHO)上，美国梅奥诊所的Shaji Kumar报告，随着多发性骨髓瘤(MM)定义的不断完善，需要随访和治疗的患者数目有了一定数量的增加，鉴于MM疾病特征和高风险期疾病数据的更新，其治疗进展已经有了很大的变化，因此需要对单克隆免疫球蛋白疾病的评价及治疗开展更多的研究。

一项回顾分析表明：自梅奥诊所入组1960~2011年就诊的45 366例患者的数据中，MM占单克隆免疫球蛋白疾病的18%，不明意义的单克隆免疫球蛋白疾病(MGUS)占57%，淀粉样轻链淀粉样变占9.5%，淋巴增殖样疾病占4%，冒烟型骨髓瘤占4%，巨球蛋白血症占2.5%以及孤立性或髓外浆细胞瘤。小病亚种共占总数的4%。

单克隆免疫球蛋白疾病的诊断有两个必要条件：即存在克隆性浆细胞，以及大多数患者的血液或尿液中存在单克隆蛋白。主要检测方法包括血清或尿蛋白电泳，免疫固定电泳以及血清游离轻链的测定。

Kumar介绍：“单克隆浆细胞疾病表现为一系列动态变化的疾病。疾病初期表现为单克隆蛋白水平的逐渐增高，随后是骨髓中单克隆细胞比例的不断增加，最终疾病进展为终末器官损害。”

骨髓瘤的癌前状态有特殊的诊断标准，以MGUS的诊断为例，要求血清单克隆蛋白<3 g/dl，骨髓中浆细胞比例<10%，24小时尿蛋白<500 mg，并且没有骨髓瘤的临床症状或淀粉样变性。冒烟型骨髓瘤的诊断条件为：血清单克隆蛋白(IgG或IgA)≥3 g/dl，骨髓中浆细胞比例为10%~60%，同时没有骨髓瘤的临床症状或淀粉样变性。

高危患者的确定

Kumar表示，未来的挑战在于对那些不符合目前诊断标准但却患有高风险疾病患者的诊断。MGUS和冒烟型骨髓瘤进展为MM是两种截然不同的疾病进程。MGUS的进展缓慢，并且病情稳定，每年的进展率为1%。相反，冒烟型骨髓瘤的临床进展非常快，超过一半的患者在5年内，三分之二的患者在10年内及四分之三的患者在15年内可进展为MM。

针对骨髓微环境的研究可清晰地展示克隆细胞的演变过程。该过程始于克隆性浆细胞的存在和恶性克隆的状态的缺失(MGUS)，接着是恶性克隆细胞的存在(冒烟型骨髓瘤)，然后疾病逐渐进展，恶性克隆是数目增加并成为优势细胞群，最终不存在非恶性克隆性浆细胞(骨髓瘤症状)。

提高对于疾病自然进程的认识和理解为早期干预和改变疾病进程所必需。Kumar认为，由于高钙血症是终末器官损害的主要诱因，所以大量研究主要集中在预防或逆转骨疾病上。针对继发于骨疾病所致高钙血症而诱发的肾衰竭，这种预防或逆转或有助于患者肾功能的部分恢复，但仍应警惕肾衰竭提示患者的预后不良。

寻找新的生物标志

医生需要设计临床试验明确预防疾病进展的生物标志物。目前已被确定的多种可加剧疾病进展为骨髓瘤的预测因素包括：骨髓浸润，游离轻链比例，单克隆蛋白浓度/速度，免疫不全麻痹，细胞遗传学，增殖率，外周浆细胞，骨疾病和血管事件。

Kumar认为传统的高危因素无法区分出哪些是不符合现行骨髓瘤诊断标准但却处于高风险的患者。一些替代的监测指标已经取得了可喜的结果，如监测患者的血清游离轻链水平。

梅奥诊所的人员研究了“寡核苷酸分泌性骨髓瘤”的患者，其特点为血中或尿中单克隆蛋白的水平低于现行诊断标准;发现标准电泳测定法的检测灵敏度为50%~75%，但是血清游离轻链测定法可以监测这些患者的疾病进程。

有回顾性分析显示，10%的新发骨髓瘤患者处于前寡核苷酸分泌性骨髓瘤状态，这种情况显著增加了病情恶化的可能性。进一步的分析表明：3%的患者的骨髓浆细胞比例为≥60%，其中有95%的患者在随后的2年内进展为MM，中位至疾病进展时间为7个月。另外一项小研究显示，60%的骨髓浸润患者在中位随访15月后都进展为有症状的骨髓瘤患者。

研究人员已经将游离轻链比率作为检测手段，用以监测冒烟型骨髓瘤患者进展为症状性骨髓瘤的高风险状态。他们发现，游离轻链比率≥100的患者中，有98%的患者进展为症状性骨髓瘤，中位进展时间为15个月;而游离轻链比率<100的患者的中位进展时间为55个月。

监测高风险患者进展为症状性骨髓瘤的其他的潜在标志包括：高水平的浆细胞(2年进展率为80%)，骨髓浆细胞的高增殖率(80%)，冒烟型骨髓瘤的演变(65%)，异常浆细胞免疫(≥95%)合并免疫不全麻痹(50%)，以及细胞遗传学风险高(50%)。

Kumar表示，这些替代指标的预测价值尚待确认。但是一些研究中的指标可提示患者2年进展率达80%，只有适合地监测了这些标志物，他们才能明确告诉患者进展为骨髓瘤的风险非常高的，并共同探讨治疗的时机。

(编译 韩宇 审校 王化泉)