美国FDA日前批准了施贵宝PD-1抑制剂 Nivolumab(纳武单抗，Opdivo)的新适应证，治疗此前接受过治疗的晚期肾细胞癌。

肾细胞癌(RCC)是泌尿系统肿瘤中恶性度较高也是最常见的肿瘤之一，我国肾癌的发病率在泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱癌。在Nivolumab获批之前，靶向治疗是晚期RCC患者最常用的治疗方法，于2007年获批上市的mTOR抑制剂替西罗莫司(Temsirolimus)是唯一在随机对照试验中显示总生存期优势的上市药物。

Nivolumab这一新的适应证批准是基于一项入组821例晚期肾细胞癌患者的随机对照临床试验结果，所有入组患者此前都接受过抗血管生成药物治疗出现疾病进展。Nivolumab治疗组和依维莫司对照组相比，生存期有显著改善(25个月 vs. 19.6个月)。更重要的是Nivolumab组有21.5%的患者缓解持续了23个月，而Afinitor对照组只有3.9%的患者缓解持续13.7个月，可见Nivolumab有显著的缓解持续时间优势，且与PD-L1受体的表达无关。

与其他适应证一样，Nivolumab治疗RCC也获得了FDA的突破性药物认定、快速通道及优先评审资格。Nivolumab与另一个mTOR抑制剂阿昔替尼(Afinitor，2009年获批)的头对头比较临床试验结果表明，Nivolumab不仅显著延长晚期RCC患者生存期，缓解率和缓解持续时间也有显著改善。

在RCC之前，Nivolumab已分别于2014年12月和2015年3月获批治疗晚期黑色素瘤和非鳞非小细胞肺癌。Nivolumab 这一适应证批准是基于CheckMate 057 研究，该研究入组582 例晚期非鳞NSCLC 患者，患者接受含铂两药化疗后疾病进展，中位总生存Nivolumab 组较多西他赛组长3 个月(12.2 个月 vs. 9.4 个月)，有PD-L1 表达的患者获益更显著，中位总生存达到17.2~19.4 个月。这一批准较FDA 一般流程提前了3 个月。虽然该药疗效与PD-L1 表达正相关，但FDA 并未限制其仅用于PD-L1 阳性患者，只同时批准Dako 的PD-L1 检测试剂PD-L1 IHC28-8，以便医生决定哪些患者可从Nivolumab 治疗获益。

此外，Nivolumab在多种其他类型肿瘤中也显示出治疗潜力。Nivolumab对晚期RCC患者的耐受性良好，常见副作用包括乏力、咳嗽、恶心、皮疹、呼吸困难、腹泻、便秘、食欲减退、腰痛及关节痛。

无疑肿瘤免疫疗法将继续成为今后5年制药工业的最大研究热点之一。更多的免疫哨卡抑制剂将相继上市，这不仅包括更多的抗PD-1/PD-L1抗体(如Durvalumab)，其他的免疫疗法(比如IDO抑制剂、STING激动剂)及细胞疗法(比如各种CAR-T、TCR)也将以最快速度进入临床，占领预计将高达350亿美元的免疫抗肿瘤市场。

其中制药业的一个重要方向是研发不同配对的复方组合，比如Nivolumab与易普利姆玛(Ipilimumab，Yervoy)复方组合已获FDA批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。不过虽然这些复方组合的疗效优势已获得证实，但同时增加的副作用还有较大的不确定性。比如阿斯列康公司最近因为T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-L1抗体Durvalumab组合在临床试验中因肺间质损伤而暂时中止试验。因此，抗肿瘤免疫疗法与其他疗法如何搭配组合将会是未来5年临床药物研发的重要方向。

(编译 李力)