转移性肾细胞癌患者对治疗的临床转归存在较大差异，找到潜在的分子标志物可能有助于预测疗效。第14届国际肾癌研讨会(IKCS)中有两项报道的早期数据可能最终会使肾癌的治疗更加个体化。

“我们需要不断寻找肾癌的生物标记物，我们正在进步，但仍有很长的路要走，”哥伦比亚泌尿学会肿瘤分会主任 Jaime Cajigas教授评论道，“生物标记物的确存在，我们需要发现它们并据此给出最佳治疗。”

PD-L1表达与不良预后

在第1项研究中，犹他大学Huntsman癌症研究院的David Gill及其同事发现，接受高剂量白介素-2治疗的转移性肾透明细胞癌患者，PD-L1表达与不良预后相关。

“肾细胞癌被认为是一种免疫治疗反应性肿瘤，这使得学者们关注免疫调节策略，以激发抗肿瘤免疫活性。高剂量白介素-2治疗的有效率大概在16%至20%之间，10%的患者可获得完全缓解”。

值得关注的是，完全缓解的患者中有许多获得长期缓解，尽管治疗期间和治疗完成后的远期毒性发生率相对较低，但急性毒副反应限制了该治疗的实施。

Gill指出，由于存在毒副反应，NCCN推荐该治疗可选择性应用于体能状态较好且脏器功能正常的患者，目前需要找到可预测疗效的生物标志物以更好地选择那些能够从高剂量白介素-2治疗中获益的患者。

透明细胞癌较其他肾细胞癌PD-L1表达更高，且与免疫反应下降有关。

该研究纳入了58例接受高剂量白介素-2治疗并能获得免疫组化检测的转移性透明肾细胞癌患者。患者中位年龄55岁，大部分为男性(78%)。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险分级，58例患者中8例(18%)被认为预后风险较低，42例(72%)为中危，8例(14%)为高危。

肿瘤组织中PD-L1阳性定义为1%的肿瘤细胞膜着色。9例(16%)患者有1%的PD-L1表达，其中6例(67%)IDMC风险分级为中危，3例(33%)风险分级为高危。

结果表明，PD-L1表达增加与总生存和无进展生存时间缩短相关，且两者均有统计学意义。相较于无PD-L1表达的患者，有PD-L1表达的患者总生存从37.3月缩短至13.7月。PFS的结果也类似(3.1个月 vs 7.3个月，P=0.088)。

6例患者(12%)对治疗完全缓解，而表达PD-L1的患者中无一列完全缓解。4例(8%)出现部分缓解，而表达PD-L1的患者中1例(11%)出现部分缓解。无PD-L1表达的患者总客观缓解率为20%，有表达者总客观缓解率为11%。

Gill总结指出，接受高剂量白介素-2治疗的患者，PD-L1表达与不良预后相关，这提示白介素-2的免疫激发作用可能低于PD-L1的免疫削弱作用。

预测VEGF TKIs疗效

在第二项研究中，研究者在经VEGF TKIs治疗患者中关注了可以预测疗效和生存结局的相关分子标志。

VEGF TKIs是转移性肾细胞癌患者标准一线治疗选择，但患者的临床结局却差异巨大，因此明确该治疗的临床疗效预测标志物可以更好地选择患者。

为评估潜在生物标志物对疗效和生存的预测作用，Agarwal等检测了86例转移性肾透明细胞癌患者经福尔马林固定-石蜡包埋的肿瘤组织中提取的基因组DNA。

共65例患者对治疗有反应。其中16例为长期有效(定义为无进展生存期大于18月)，21例为短期有效(定义为无进展生存期<6个月)。

根据基因组分析，患者被分为3组。这包括长期有效对比短期有效的患者，有临床获益和无临床获益的患者，有客观缓解和无客观缓解的患者。

通过比较基因组杂交(array-CGH)和与生存转归相关的不同拷贝数变异(CNAs)评估基因扩增/缺失状态。采用Fisher精确概率法分析客观缓解率(完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展)。利用一个包含肾细胞癌中76个常见变异基因和16个有预后预测价值的单核苷酸多态性的杂交捕获板进行高通量平行测序，检测核苷酸变异情况。

研究者发现与治疗有效持续时间较长的患者相比，20例对VEGF TKIs治疗有效维持时间较短的患者中明显出现10p15.2-p15.1区段的基因扩增(P<0.05)，该区段的基因扩增与不良预后相关(P=0.04)。

在所有16例长期有效的患者中，11例患者存在大量的拷贝数变异(CNAs)，其中仅5q14.3区段基因扩增与较好的预后相关(P=0.01)。

在评估客观缓解率时发现，完全/部分缓解或疾病稳定患者与疾病进展者相比，有9种基因拷贝数变异存在显著差异，而完全/部分缓解患者与疾病稳定/进展患者相比，有8种拷贝数变异存在显著差异。

18例疗效维持时间较短的患者和10例疗效维持时间较长的患者均可获得测序信息。这些患者VHL, PBRM1, BAP1和SET02基因突变频率与预期结果一致。

Agarwal总结道：移性肾细胞癌中有一些基因拷贝数可以预测VEGF TKI的疗效和生存转归，希望能将这些结果在更大的患者群中进一步验证。

(编译 杜成 审校 谢晓冬)