11月18日，《新英格兰医学杂志》在线发表的一篇研究在检测了儿童和青少年癌症患者的癌症易感基因表达情况后发现，其中8.5%的患儿存在胚系突变;有些基因如TP53，是已明确与某些儿童癌症发病相关的常见突变基因，而一些新的基因突变与恶性肿瘤(如尤文氏肉瘤)的联系尚未探明。(N Engl J Med. 2015年11月18日在线版)

该研究有非常显著的临床意义

美国费城儿童医院著名儿童肿瘤专家JohnM. Maris教授在同期述评中指出：该研究非常有临床意义，再次提示我们，儿童肿瘤并非偶然发生，其中有遗传因素起作用，这些遗传因素也会影响对患儿的临床治疗。

美国StJude儿童研究医院院长JamesR. Downing教授认为，该研究第一次对有患癌遗传易感性的儿童进行了研究，为今后此类研究的开展奠定了基础。尽管多数基因突变的发生率都比较低，但该研究结果将对临床实践产生重要影响，有些基因突变已被我们所熟知并利用。

研究者认为，对基因突变的认知有助于指导癌症治疗影响临床管理;有助于对无症状亲属进行遗传学检测，指导家庭生育计划、癌症预防和监测。

研究为儿童肿瘤基因组

项目一部分

儿童肿瘤基因组项目(PCGP)旨在研究癌症患儿的体细胞突变情况，入组患儿的中位年龄为6.9岁，其中白血病患者占52.5%，中枢神经系统(CNS)肿瘤患者占21.9%，非中枢神经系统肿瘤患者占25.6%。

该研究所报告的正是PCGP项目的部分结果，共入组1120例儿童的血样，通过二代测序法对DNA进行测序，其中595例接受了全基因组测序，456例接受了全外显子测序。共69例接受了上述两种方法的测序。

纳入分析的565种基因可被分为5大类，分别为：常染色体显性癌症易感基因(60种基因)，常染色体隐性癌症易感基因(29种)，酪氨酸激酶相关基因(23种)，肿瘤抑制基因(58种)，以及其他的癌症相关基因(395种)。

对照组分为两部分，一部分为966例无任何已知癌症的儿童，另一部分为515例自闭症患儿和208类非自闭症患儿。

结果显示，观察组、无癌对照组及自闭症对照组患儿的病理性或可能的病理性突变检出率分别为8.5%、1.1%和0.6%。因PCGP项目中存在大量二倍体急性淋巴细胞白血病患者和肾上腺皮质肿瘤患者，排除这部分患者后，观察组患者的突变检出率为5.6%，仍显著高于对照组。

非中枢神经系统肿瘤患儿的胚系突变检出率更高，为16.7%;CNS肿瘤患儿的为8.6%;白血病患儿的最低，为4.4%。胚系TP53突变最常见，有50例患儿存在此突变;其他常见突变基因依次为APC、BRCA2、NF1、RB1和RUNX1。其他研究显示，肾上腺皮质肿瘤胚系TP53突变发生率为69%，二倍体急性淋巴细胞白血病患儿中该突变的发生率为19%，脉络丛癌中为25%。

对患者基因型与肿瘤表型的分析显示：TP53突变与Li-Fraumeni综合征相关，NF1突变与CNS肿瘤相关，RB1突变与视网膜母细胞瘤和骨肉瘤相关，ALK突变与神经母细胞瘤相关。

可见家族史指导的筛检

不一定可信

家族史常被用以明确儿童癌症人口的遗传倾向。但该研究显示，只有40%的患儿具有相关的胚系突变家族史。据此，研究者认为，家族史并非用于指导开展癌症基因检测的唯一指标。“这只是癌症易感性复杂方面的冰山一角”。Maris如此表示，“这项工作至少印证了一个事实，在针对新发癌症患者进行诊断时，单独的家族史并不可靠，鉴于许多儿童癌症患者均存在遗传易感性，将胚系突变引入临床实践应成为常规。”

Downing评论道，对儿童癌症患者开展的胚系突变分析，将改变手术、放疗或化疗方案的选择。如果一个孩子有胚系突变，直系亲属(如父母和兄弟姐妹)应立即接受相关遗传学检测，并可接受合理的监测。此外，这项研究中所获得的基因突变数据还可被用于监测成年期继发肿瘤的发生情况。

 (编译 王利军)