抗程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体（包括Pembrolizumab）的应用改变了晚期黑色素瘤的治疗，从而广受好评。然而一项早期研究的汇集分析数据也显示了一些负面信息，即大多数患者对治疗无应答。（JAMA. 20416年4月19日在线版）

来自洛杉矶加利福尼亚大学的Antoni Ribas等报道，在基线可测量病灶的581例患者中，194例（33%）在Pembrolizumab不同剂量方案中获得客观缓解。同样，133例中有60例（45%）初治患者在治疗后获得客观缓解，即完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。来自Pembrolizumab的Ⅰ期研究（KEYNOTE-001研究）数据表明，绝大多数患者治疗无应答。仅8%的患者达到CR。

来自西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的Shailender Bhatia和John Thompson在一项评论中写到：“尽管应答组具有临床获益，但总体疗效表明抗PD-1单抗治疗晚期黑色素瘤存在局限性”。

该治疗中患者的中位无进展生存期（PFS）仅为4个月（4.1~6.9个月），12个月时无进展存活率为35%。

Bhatia和Thompson指出，这表明在治疗的第1年内，2/3患者的宿主免疫系统未能成功地控制黑色素瘤。即使在应答者中，仍有26%的患者出现疾病进展。但他们仍对该治疗有信心。尽管多数患者应用该方案并未得到理想的持久完全缓解，但这类检查点阻断剂仍为患者带来了希望，并可作为未来研究的坚实基础。

两组项队列研究的数据

第一组队列包括135例晚期黑色素瘤患者：其中87例既往未接受过Ipilimumab治疗，48例曾接受过Ipilimumab治疗，患者被依次分配至不同的治疗方案。治疗方案包括：Pembrolizumab 2mg/kg，每3周1次或10 mg/kg，每2周1次或每3周1次，直至疾病进展。

第二组包括520例晚期黑色素瘤患者，被随机分配至3组：226例Ipilimumab初治的患者接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg治疗，每3周1次，直至疾病进展；294例既往接受过Ipilimumab治疗的患者，治疗同前；Ipilimumab初治及既往接受过Ipilimumab治疗混合组患者接受Pembrolizumab 10 mg/kg治疗，每2或3周1次。

Ribas指出，总体上，35%的患者在12个月时未出现疾病进展，与Pembrolizumab初治的52%的患者相同。中位总生存期（OS）为23个月，但Pembrolizumab初治患者的中位OS为31个月。在12个月时，近2/3的患者仍存活；24个月时近1/2仍存活。在初治的患者中，73%在12个月时仍存活，60%在24个月时仍存活。

研究者发现不同治疗剂量组和不同治疗时间组患者的抗肿瘤活性没有真正差异。然而，基线时肿瘤更小者对Pembrolizumab的客观缓解率更高。尤其是肿瘤负荷低于中位值者，无论之前是否接受过Ipilimumab治疗，客观缓解率为43%。

研究者报道，在基线存在可测量病灶并且基线后至少有一个可测量病灶的510例患者中，71%出现不同程度的靶病灶缩小（中位降低36%）。

在包含121例初治且有可测量病灶的患者组中，79%出现肿瘤缩小（中位降低54%）。

仍优于以往数据

Ribas指出，Pembrolizumab治疗耐受性通常良好，并无明确证据显示剂量或方案相关的不良反应增加。

既往无论是否接受过Ipilimumab治疗，患者的不良反应并无明显差异。中位治疗持续时间为24周，最常见的治疗相关不良反应为疲乏、瘙痒和皮疹。4%的患者由于不良事件而停止治疗。

Thompson表示，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗中的应用值得庆祝，此前应用IL-2治疗的缓解率极低。他们随访了一些应用Ipilimumab治疗近10年的患者，部分患者的确达到了持久缓解。对应用Pembrolizumab患者的随访近5年，35%~40%接受PD-1抗体治疗的患者在5年时仍存活。这比10年前的数据明显改善。因此，第一个好消息是免疫点抑制剂的缓解可以持久。

进一步深入探讨恶性黑色素瘤生物学行为和部分患者对该类药物治疗无应答的原因至关重要。

目前，多数研究者致力于探索能够鉴别免疫治疗有效人群的生物标志物。例如，PDL-1阳性的肿瘤更有可能对PD-1抑制剂产生应答，这可以帮助临床医生更好地判断哪些患者更可能获益。

基因表达状态对黑色素瘤治疗疗效预测价值也正在研究中。Thompson表示：“某些恶性黑色素瘤的基因表达模式使其成为‘冷’肿瘤。它不是炎症，不会引起免疫细胞进入肿瘤来杀伤黑色素瘤细胞。因此，PD-1抗体对于该类肿瘤疗效欠佳”。

然而，未来有可能使“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，或者促进炎症反应。如果能够成功，该类肿瘤极有可能对PD-1抑制剂的治疗产生应答。

（编译 武敬君 审校 刘基巍）

大连医科大学附属第一医院
刘基巍教授述评：

尽管免疫检查点抑制剂在部分患者中能够达到长期缓解，总生存期突破5年甚至10年，但仍有55%~67%的患者无应答，因此，针对肿瘤的异质性进一步探索不同生物学行为和药物敏感性的内在机制，寻找有效的生物标志物预测免疫治疗的优势人群对于提高疗效和预后至关重要。