黑色素瘤免疫治疗的长期随访数据持续表明，新药的应用使更多患者的生存期进一步延长。同时，在免疫治疗出现之前，晚期转移性黑色素瘤患者的总生存期（OS）以月为单位衡量，现在则以年为单位。

2016美国肿瘤研究协会（AACR）年会上公布的最新数据表明，既往难治性晚期黑色素瘤患者接受Nivolumab（Opdivo，百时美施贵宝公司）单药治疗后，约1/3的患者（34%）总生存期达到5年以上。（摘要号 CT001和CT002）

这是目前以细胞程序性死亡（PD）信号通路为靶点免疫治疗的最长随访数据，结果似乎优于此前报道的以CTLA-4为靶点免疫治疗药物Ipilimumab（Yervoy，百时美施贵宝公司）的数据。应用Ipilimumab治疗的患者中20%~22%获得长期缓解，部分患者生存期达到10年以上。

上述两种免疫治疗药物，生存曲线均在3~4年左右达到平台，至该截点治疗有效的患者，通常不再接受后续治疗，但仍可继续观察到疗效。

华盛顿Georgetown Lombardi综合癌症中心主席Louis Weiner并未参与上述研究，他在AACR会议中表示，持久应答是该研究最重要的结论。

Weiner谈到，免疫治疗区别于其他治疗手段的关键在于疗效的持久性——对免疫治疗应答良好的患者中，多数病例患者（并非每例）的确得到了疾病控制。这与其他治疗手段，如化疗、靶向治疗截然不同，这些治疗手段耐药的患者往往出现疾病快速进展。

他还指出，免疫系统的记忆性及免疫应答的适应性会抑制疾病的耐药及进展，这是免疫治疗持久缓解强有力的证据。

5年研究数据

Nivolumab的最新数据来自一项对107例患者进行长期随访（至少45个月）的Ⅰ期临床试验（CA209-003）。入组患者均为难治性晚期患者（绝大多数既往接受过2种治疗，46%的患者接受了IL-2治疗，所有患者均未接受过抗PD或CTLA-4免疫治疗）。

所有患者均接受了96周的Nivolumab单药治疗。因为该研究处于Ⅰ期剂量探索阶段，所以采用了不同剂量组。最终确定给药方式为：3 mg/kg，静脉给药，每两周一次。

生存曲线在48周左右达到平台，其中约1/3（34%）患者获得持久、长时间的缓解。

美国Dana-Farber癌症研究所黑色素瘤治疗中心主任、哈佛医学院Ludwig中心副教授Stephen Hodi总结指出，该研究结果表明Nivolumab单药治疗可实现持久而长时间的获益。

多数患者仅接受了一个疗程的Nivolumab治疗。5例患者因在停药超过100天后出现病情进展而进行了第二个疗程的治疗，治疗后病情再次得到控制。其中1例患者治疗后肾脏转移灶消失。Hodi表示，Nivolumab再次治疗后仍能够获得免疫治疗持久和长期的疗效。

Hodi指出，Nivolumab再治疗是临床试验设计的一部分。在临床实践中，复发患者还有其他的选择，如Nivolumab和Ipilimumab联合治疗，或应用其他PD抑制剂，如Pembrolizumab（Keytruda，默沙东公司）。然而，Hodi表示，何种药物要在何时应用尚无定论。目前，应用该类药物前PD配体表达水平并非必须考虑的因素，因为的确观察到一部分PD低表达的患者也可以从PD免疫治疗中获益。

美国国家癌症研究所SEER数据库的数据显示，2005~2011年被确诊为转移性黑色素瘤患者的5年总生存率仅16.6%。然而在这项研究中，Nivolumab治疗患者的5年总生存率达到34%，超出预期数据的两倍以上。

Hodi谈到：与以往治疗相比，这是一项巨大的进步。在免疫治疗出现之前，晚期转移性黑色素瘤的治疗依赖于化疗和干扰素，生存期是以月来衡量的。

在谈到免疫治疗如何调动免疫系统来抑制肿瘤进展时，Hodi表示：某些情况下，影像学仍然可见肿瘤，但并不出现进展，免疫系统使肿瘤处于可控状态，往往没有进一步治疗的必要性。

纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心研究员JeddWolchok指出，这个新的总生存期数据非常令人鼓舞。他表示，两种免疫治疗的生存曲线尾部均从3年开始趋于平缓，但Nivolumab曲线尾部高于Ipilimumab，表明该组患者的生存期更长。

部分没有接受进一步治疗的患者缓解时间可维持2~3年，Wolchok指出。另外，极少部分患者复发后再治疗也表现出持久缓解，这表明必要情况下，治疗可以停止或再恢复。同时他也质疑是否有必要长期应用Nivolumab进行维持。

他还谈到，这些试验数据为免疫系统的记忆性提供了依据，但同时提出问题，这种记忆是否可以维持终生？

联合治疗的最新数据

此次会议中，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michael Postow还首次公布了Nivolumab联合Ipilimumab治疗的OS最新数据。

这些数据来源于Checkmate 069 Ⅱ期临床试验，受试者中95例接受了联合治疗，47例仅接受了Nivolumab单药治疗。之前有研究报道联合治疗在缓解率和无进展生存期（PFS）上具有优势。此次这项研究则进一步证实了联合治疗在总生存期（OS）中同样具有优势。

一项探索性研究显示，BRAF野生型的黑色素瘤患者采用联合方案和Nivolumab单药方案的2年总生存率分别为69%和53%。

来自M.D.安德森癌症中心的Padmanee Sharma比较了BRAF野生型黑色素瘤患者不同用药方案治疗后的2年生存率：联合方案为69%，而在之前其他研究中Ipilimumab单药为54%，Nivolumab单药为57%。

然而，她指出，联合治疗组不良反应事件的发生率更高，联合治疗组与Nivolumab单药组患者3~4级不良事件发生率分别为55%和22%。

Sharma强调，目前联合治疗的最新生存数据来源于一个探索性终点。Ⅲ期临床试验Checkmate 067研究的主要终点为OS，其结果令人期待。该研究分为三组：联合治疗组、Ipilimumab单药组、Nivolumab单药组。这项研究结果会对各方案孰优孰劣给出答案。

她还表示，如何最合理地应用这些药物仍有很多问题有待于探索，另一种PD抑制剂Pembrolizumab也可作为选择。为了合理选择药物从而实现“生存最大化和毒性最小化”，未来任重道远。

然而新的数据持续表明接受免疫治疗的患者可实现长期获益。

“作为肿瘤学家，我们对于生存期延长几个月习以为常，但患者目前实现了持续缓解和以年为单位的生存期延长”，Sharma指出。

持久缓解的典型病例

4年前儿子刚降生后，T. J. Sharpe就被诊断为Ⅳ期黑色素瘤，他的预后并不乐观。当时主管医师表示他的预计生存期为1~2年。然而他现在仍活着而且看起来非常健康。事实上，1个月前他刚完成了铁人三项运动。

40岁的Sharpe表示这是他第二次患黑色素瘤。15年前他被诊断为黑色素瘤Ⅰ期并进行了手术切除。此后他并未接受进一步治疗。然而，这次被诊断为Ⅳ期。起初他接受了肿瘤浸润淋巴细胞治疗和Ipilimumab治疗，但是疾病出现进展。2013年4月他入组了Pembrolizumab的临床试验。从那时起，他的病灶几乎达到完全缓解。CT上可以看到两处病灶但PET检查为阴性。医生认为他几乎没有了患病的证据。他的肿瘤医生对此表示十分满意。

Sharpe表示他目前感觉良好，已暂时摆脱肿瘤的困扰。并且仍继续参加Pembrolizumab的临床试验，每3周接受1次治疗。根据试验的要求定期进行血检和随访，其余时间可以过正常生活。

他在治疗期间出现的不良反应极少。起初几次治疗出现了免疫系统反应，但现在仅有乏力，只要确保足够的休息就不会影响日常生活。

Sharpe的日常生活能够自理，并保持着积极乐观的心态，对未来仍有美好的憧憬。他认为该药物是通过免疫系统起作用而不是直接作用于肿瘤本身。因为药剂师曾对他解释：是他的免疫系统战胜了肿瘤。Sharpe表示他愿意做他力所能及的任何事使他的免疫系统保持最佳状态。

（编译 王玮 程宇 审校 刘基巍）

大连医科大学附属第一医院 刘基巍教授述评：

近年来黑色素瘤治疗模式的进步令人瞩目，尤其是以抗PD-1抗体为代表的免疫靶向治疗使晚期黑色素瘤患者的5年生存率数据较2005~2011年提高了两倍，从而确立了其标准治疗的地位。基于黑色素瘤中的经验，免疫治疗有望在未来几年彻底改变恶性肿瘤的治疗模式。

免疫检查点抑制剂的作用特点往往起效慢，尽管单药有效率仅30%左右，但一旦起效，大部分患者可获得5年以上的持久缓解，从而实现长期生存，且安全性好，已逐步成为晚期黑色素瘤的标准治疗，但如何合理选择免疫治疗、联合治疗如何兼顾疗效和安全性等问题仍有待探索。