一项Ⅰ期临床试验结果显示，在研药物LOXO-101是一种选择性靶向神经营养型酪氨酸激酶受体（NTRK）蛋白家族的药物，对小部分实体瘤患者有效。（2016年美国癌症研究协会年会. 摘要号CT 008）

M.D.安德森癌症中心的David S. Hong表示：该类药物对一些具有NTRK融合基因的肿瘤患者表现出了“不可思议的活性”。该项Ⅰ期临床试验入组了标准治疗后疾病进展的晚期患者或发生转移的肿瘤患者，随后给予基因突变检测，发现6例患者具有NTRK基因融合现象。

结果显示：按照RECIST 1.1标准，所有携带NTRK融合基因的肿瘤患者均有显著的疗效。6例患者的疗效获得证实，其中5例获得部分缓解。1例患者的肿瘤体积消退了80%，另1例肉瘤患者几乎获得了完全缓解。第6例为仅伴有骨转移的非小细胞肺癌患者，其肿瘤消退了18%。

最近，该研究入组了第7例携带NTRK融合基因的实体瘤患者，但目前尚不能用于评定疗效。不过，目前的这7例患者都没有出现疾病进展。

相对而言，LOXO-101对于那些不携带此类融合基因的肿瘤患者则无效。

应答不受组织学类型的影响

Hong指出：7例患者罹患了包括肉瘤、乳头状甲状腺癌、类比于乳腺的涎腺分泌性癌（MASC）、非小细胞肺癌和胃肠道间质瘤（GIST）在内的多种肿瘤，这提示应答没有组织学特异性。因为这些肿瘤类型间没有相关性，似乎NTRK基因融合的确仅是一种驱动突变。此外，药物的应答似乎具有持续性，有1例患者已经入组14个月。

考虑到该类药物可能出现的耐药性问题，Hong表示另一种二代药物（LOXO -195）已在研制，可治疗对一代药物耐药的患者。

总体而言，癌症患者中并不常见NTRK基因融合现象，据推测该基因融合的发生率不足10%，但在某些罕见的肿瘤中其发生率较高。例如，NTRK基因融合在罕见肿瘤MASC患者中的发生率约为75%；在BRAF阴性的乳头状甲状腺癌年轻患者中的发生率约为25%；在c-kit和PDGFR双阴性的GIST患者中（对伊马替尼、瑞戈非尼或其他药物无应答），NTRK基因融合的发生率也较高。

Hong介绍：LOXO-101的耐受性较好。剂量递增的Ⅰ期临床试验中，患者每天接受一次50 mg、100 mg或200 mg的药物治疗，或每天接受2次100 mg或150 mg的药物治疗，均未被发现达到最大耐受剂量。最常见的不良反应为1~2级的疲劳、便秘和头晕。

新药研发所涉及的问题

“必须开展有针对性的、全面的检测才能筛选出携带这些基因突变的患者，” LOXO肿瘤公司首席执行官Josh Bolenker如是说，“不过，涉及费用报销的问题、医疗保险问题以及与患者沟通等问题始终桎梏着LOXO-101研究的开展”。他解释道：医生要对患者进行全面的基因检测，如果发现了携带NTRK融合基因的患者，LOXO肿瘤公司将鼓励医生招募这些患者参加公司的临床试验。公司将提供各种帮助，使患者能到获得药物。

Bolenkjer称：LOXO-101是一种高选择性的靶向药物，患者很大程度上会对该药物有反应。目前正在开展关于LOXO-101的Ⅱ期临床研究，将入组更多携带NTRK融合基因的各类肿瘤患者，拟定用药方案为100 mg日/两次。 （编译 赵妍妍 审校 马胜林）