美国斯隆凯特琳癌症中心的Alexander Drilon报告，在研新药Entrectinib能靶向Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白，它对多种实体肿瘤的客观缓解率均超过80%。（摘要号 CT-007）

Drilon指出：NTRK 1/2/3，ROS1和ALK融合基因现象在临床上非常普遍；这些融合导致相应基因编码蛋白质的活动增强，从而提高肿瘤细胞的增殖状态和生存状态。Entrectinib为Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，对许多携带NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的晚期或转移性肿瘤患者有快速和持久的疗效，且可以通过血脑屏障。

美国Dana-Farber癌症研究所的Leena Gandhi称：Entrectinib和另一个正在研发的药物LOXO-101，不仅都是TRK A/B/C抑制剂，而且它们也都是临床研究中最有前途的药物。

两项研究简介

一项新研究通过综合分析STARTRK-1和ALKA-372-001这两项Ⅰ期临床研究来获得数据。这两项研究的对象都是携带NTRK/ROS/ALK基因突变的肿瘤患者，区别仅在于研究中的给药剂量不同。这项综合分析的结果曾于2015年9月在欧洲肿瘤内科学会年会上被公布，其中推荐用于Ⅱ期研究的药物剂量为600 mg（每天一次口服）。这两项研究的数据还显示，符合入组标准的18例患者获得了72%的客观缓解率。Drilon等对有关该药安全性的数据进行了更新，并对符合Ⅱ期临床试验纳入标准的亚群患者数据进行了分析，其中入组的患者携带NTRK 1/2/3、ROS1、ALK融合基因突变且未接受过针对这些融合基因的治疗。

疗效展示

结果显示：中位随访11个月，24例对治疗有应答的颅外实体瘤患者数据可供疗效评估，另95例患者数据未纳入本次分析。这24例患者均未接受过有关TKI的治疗，全被纳入Ⅱ期临床研究中。其中19例（79%）对治疗有应答，且该药的起效快，均在治疗的第1个月内起效。1例NTRK阳性的星形细胞瘤出现有意义的肿瘤缩减。ROS1重排的患者中，总缓解率（ORR）为86%（12/14例），其中2例完全缓解。13例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有11例获得缓解（85%），其中1例携带ROS1基因融合患者的疗效持续时间为27个月。

Drilon特别强调：1例携带NTRK1融合基因且伴脑转移的非小细胞肺癌不但获得了部分缓解，而且颅内病灶呈现完全缓解的状态。这尤为令人鼓舞，因为脑转移是非小细胞肺癌的常见转移，而发生脑转移后尚缺乏有效治疗手段。

在携带NRTK重排基因的多种肿瘤患者中，缓解率为100%（5/5例），包括LMNA-NTRK1重排的结直肠癌患者、BCAN-NTRK1重排的星形细胞瘤患者、ETV6-NTRK3重排的婴儿型纤维肉瘤患者、SQSTM1-NTRK1重排的非小细胞肺癌患者和ETV6-NTRK3重排的MASC患者。

ALK重排患者的缓解率与克唑替尼的治疗结果相仿，为57%。因此，Gandhi认为：新一代的ALK抑制剂很有可能取代克唑替尼。迄今为止，Entrectinib是唯一对中枢神经系统肿瘤有效的Trk抑制剂。Entrectinib 600 mg（每日1次）的安全性和耐受性均良好，119例患者的常见治疗相关不良反应包括疲劳/虚弱、味觉障碍、便秘、头晕、感觉异常、腹泻、肌肉痛和体重增加。

Entrectinib的研究方向

“NTRK 1/2/3融合基因现象在一些肿瘤中特别罕见，但在另一些肿瘤中较为常见”，Drilon介绍，“我们的前期研究表明Entrectinib对携带上述基因突变的患者有效，但尚需在更多患者中予以验证。此外，主管医生也应该认真检测患者肿瘤的基因变异情况，以确定这些基因融合是否真实存在。一旦存在这些突变，Trk抑制剂（如Entrectinib）可能不失为较好的治疗选择”。

据悉，正在进行的STARTRK-2是一项“篮式设计”的Ⅱ期临床研究，希望在大规模人群中验证其早期试验效果。纳入者仅被要求携带NTRK 1/2/3、ROS1或ALK基因突变，而不对所患肿瘤类型和组织学类型做任何要求，其研究结果有望证实他们的研究结果。Drilon同时也是STARTRK-2的项目负责人，他指出：未来药物的批准可能不再依赖组织学类型，而是以基因谱为准。

Gandhi表示：克服耐药是治疗过程中必须考虑的问题。有关Entrectinib耐药的文献目前仅有两项，一项是在结直肠癌中获得性耐药的研究，另一项是在类比于乳腺的涎腺分泌性癌（MASC）中进行耐药研究。

（编译 朱鲁程 陈素梅 审校 马胜林）