哈尔滨血液病肿瘤研究所  赵东陆  马军

近年来，恶性淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病的治疗取得了非常大的进步。本文简要介绍一下本届大会中恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的最新进展。

利妥昔单抗在B细胞淋巴瘤中的应用仍需长期评价

近些年B细胞淋巴瘤领域取得了非常显著的进步，无论是初诊的患者还是复发难治的患者都获得了很高的缓解率及长期的无病生存。因此，缓解后的维持治疗就成为人们关注的焦点。本届会议上有多篇关于维持治疗的临床研究。

StiL NHL7-2008 MAINTAIN研究是一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期研究。研究方案为：苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）一线治疗；获得缓解的患者被随机分为两组，一组接受利妥昔单抗维持治疗2年，另一组观察。入选的患者分期必须是Ⅱ期（有超过7 cm的肿块）、Ⅲ期或Ⅳ期。主要研究终点为无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括缓解率、总生存（OS）、至进展时间（TTP）、无事件生存（EFS）和不良反应等。

患者接受6个疗程的BR方案化疗，以及额外2个疗程的利妥昔单抗治疗。120例BR方案治疗后有效的患者被随机被分配到利妥昔单抗维持组（375 mg/m2，每2个月1次，共2年；59例）和观察组（61例）。两组间患者的特征基本相似，中位年龄为70岁。

在分析时（2016年1月），中位随访时间为54.2个月。两组患者间的PFS无显著差异，维持治疗组的中位PFS未出现，观察组的为54.7个月。两组患者间的OS同样无显著差异，维持治疗组的中位OS为4.5年，观察组的未出现。因此需要更长的随访时间，来判定患者是否能从利妥昔单抗维持治疗中获益。

利妥昔单抗联合CHOP方案已经成为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案。为了探讨利妥昔单抗的最佳剂量和用药时间，HOVON-Nordic淋巴瘤研究组设计了一项研究R-CHOP-14方案早期强化治疗DLBCL后，用利妥昔单抗维持或观察等待的Ⅲ期临床研究在本次会议上公布了第一次随机后的有效性结果。共575例Ⅱ~Ⅳ期DLBCL患者进入该研究，随机分为对照组（286例；接受R-CHOP-14方案）和试验组（289例；接受R-CHOP-14方案，利妥昔单抗375 mg/m2 d8）。通过PET-CT来判定疗效，Deauville评分≤3分被定义为完全缓解。主要研究终点为诱导治疗后的完全缓解率。大多数（57%）患者的aaIPI评分为中高危或高危。两组患者的基线水平和疾病特点类似。

两组患者间的完全缓解率无显著性差异，对照组的CR率84%，试验组的CR率为82%（P=0.40）。年龄小于65岁或超过65岁患者的CR率相同。中位随访49个月（最长90个月），3年和5年的PFS率在对照组分别为74%和68%，在试验组分别为71%和61%（P=0.16）。年龄和性别对PFS无明显影响。

由此可以看出，早期强化方案R-CHOP-14+R治疗DLBCL并不能提高患者的CR率和3年PFS。利妥昔单抗维持治疗是否能提高患者的总生存和PFS仍需更长随访时间来评价。

来那度胺在中枢神经系统淋巴瘤中的应用

中枢神经系统（CNS）淋巴瘤一直是治疗的难点。临床前研究证实：来那度胺对难治的中枢神经系统DLBCL（CNS DLBCL）有效。因此有学者设计了一项Ⅰ临床研究，以评价来那度胺单药在难治的CNS淋巴瘤中的有效性，如果来那度胺疗效欠佳，可以使用利妥昔单抗来治疗。

在另一个独立的队列中，进一步评价了复发的CNS淋巴瘤挽救治疗后来那度胺维持治疗的疗效。主要研究终点是评估来那度胺10 mg、20 mg、30 mg治疗复发CD20阳性CNS NHL的安全性和有效性。次要研究终点是来那度胺是否能透过血脑屏障、静脉和鞘内用利妥昔单抗的可行性及用来那度胺维持治疗复发CNS NHL至疾病进展的时间（TTP）。

共13例复发CNS DLBCL患者（8例PCNSL，5例SCNSL；中位年龄为63岁）进入该研究。来那度胺单药治疗有8例获得PR以上的缓解。4例患者使用来那度胺维持治疗的CR时间超过9个月，2例超过1.8年。在另一独立队列中，复发CNS DLBCL患者挽救治疗后接受来那度胺单药维持（5~10mg）治疗。

中位随访超过18个月，TTP的数据非常出色。5例患者持续缓解时间超过2年。10例复发CNS DLBCL患者接受了局部放疗或HD-MTX联合利妥昔单抗挽救治疗，来那度胺维持治疗的TTP是那些只采用标准诱导和巩固化疗而未添加来那度胺维持治疗患者的5倍（P<0.01）。来那度胺可以通过血脑屏障，并且复发的CNS淋巴瘤患者可以从来那度胺维持治疗中获益。

外周T细胞淋巴瘤的治疗亟须新探索

T细胞淋巴瘤，特别是外周T细胞淋巴瘤（pTNHL）治疗效果非常不令人满意，患者常早期复发。较早的研究显示Alemtuzumab联合CHOP方案（A-CHOP）对复发pTNHL显示出较好的疗效，本届会议发布了Ⅲ期随机对照临床研究ACT-2的最终结果（A-CHOP对比CHOP治疗老年pTNHL）。

该研究共入组116例患者，随机给予CHOP方案或A-CHOP方案治疗，共6个疗程（14天为1个疗程），并且给予G-CSF支持治疗。A-CHOP方案需要严格监测CMV/EBV，并需提前预防。研究的目标为：证实A-CHOP方案是否比CHOP方案能提高15%的无事件生存（EFS）。

116例（中位年龄为69岁，58%为女性）患者中，AITL患者占41%，pTNHL NOS患者占39%，ALCL患者占6%，其他类型占14%。CHOP组和A-CHOP组患者的治疗完成率分别为79%和57%。

A-CHOP组患者更容易出现3/4级的血液学不良反应，其中4级白细胞减少的发生率分别为70%和54%，3/4级血小板减少的发生率分别为19%和13%，这也导致超过3级感染发生率也更高（40% vs 21%）。

CHOP组患者的完全缓解率为43%，A-CHOP组的完全缓解率为60%；但是两组患者的3年EFS分别为23%和26%，3年无进展生存（PFS）率分别为29%和26%，3年总生存（OS）率分别为56%和38%，均无统计学意义。

这一结果显示：CHOP方案中加入阿伦单抗可提高老年pTNHL患者的缓解率，由于治疗相关不良反应，并未能改善患者的预后。因此亟须寻找提高缓解率且不良反应较小的新药。

Venetoclax在CLL中崭露头角

2016年1月，Roberts等在《新英格兰医学杂志》上发表了BCL2抑制剂Venetoclax（ABT-199）治疗复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究结果。正是基于这篇文章的数据，美国FDA加速批准了Venetoclax用于治疗复发难治的CLL。本届会议上公布了该研究在安全性和有效性方面的数据，以及对患者免疫功能影响的最新结果。

共59例患者进入了本次分析，接受的剂量为400 mg/d（日一次口服）；其中57例可进行评价。截至2015年12月，中位治疗时间为19个月，总有效率（ORR）为81%，其中完全缓解（CR）率为16%。预计24个月的PFS率为62%，持续缓解率为77%。

常见的治疗相关不良反应有上呼吸道感染（49%），腹泻（47%）和中性粒细胞减少（44%）。86%的患者出现3级以上的不良反应，最常见的是中性粒细胞减少（40%）。通过流式细胞技术分析发现：患者外周血B淋巴细胞计数明显减少；但是，CD3阳性T细胞，CD4阳性CD8阳性T细胞，以及NK细胞绝对值未见明显减少。同样，免疫球蛋白水平也未见明显改变。11例患者经历了3级以上的感染。从以上的数据可以发现，Venetoclax（400 mg/d，日一次）可以获得较高的缓解率及持续的缓解，患者的T淋巴细胞数和球蛋白水平未出现显著变化，且严重感染的发生率较低。

研究发现，那些因耐药不能继续使用Ibrutinib的患者预后差，生存期短。2015年美国血液学会（ASH）年会上，有学者报道了Venetoclax单药治疗Ibrutinib和Idelalisib耐药的CLL取得了良好的疗效。

本次会议上，更新了这一正在进行中Ⅱ研究的最新数据，54例患者入选该研究，使用Ibrutinib后出现疾病进展的有41例（A组），其中25例对Ibrutinib耐药的患者，12例因不能耐受而停止Ibrutinib治疗后出现疾病进展。使用Idelalisib后出现疾病进展的有13例（B组），其中6例对Idelalisib耐药，6例因不能耐受而停止Idelalisib治疗后出现疾病进展。每组均有3例对Ibrutinib和Idelalisib同时耐药的患者。

48例患者接受了有效性评价；A组的有效率为64%（14/22例），B组的为60%（3/5例）。30%（8/27例）的患者为MRD阴性。安全性方面：超过20%患者出现的不良反应有：中性粒细胞减少（48%），腹泻（37%），恶心（35%），贫血（32%），乏力（24%）和高磷血症（20%）。3/4级不良反应（超过10%的患者）有中性粒细胞减少（39%），血小板减少（22%），贫血（20%），白细胞减少（13%）和肺炎（13%）。

严重不良反应包括：肺炎，中性粒细胞减少性发热，血钾升高，多脏器功能衰竭和感染性休克。2例患者出现无临床症状但实验室检查符合的肿瘤细胞溶解综合征（TLS）。

CLL诱导治疗后的维持治疗

CLL诱导治疗后的维持治疗目前尚无定论。法国FILO工作组在这方面进行了有益的尝试。他们在本次会议上发表了CLL 2007SA临床研究结果。

这是一项随机对照的研究，入选条件为既往未治疗过的、年龄超过65岁且身体状况良好的CLL患者，但不包括（del）17p的患者。先给予4个疗程的FCR方案诱导治疗；获得完全缓解和部分缓解的患者，随机给予利妥昔单抗（500 mg/m2，每2个月1次，共2年）维持治疗（RTX组）或观察等待（OBS组）。主要研究终点为：希望观察到试验组患者3年PFS率能从传统FCR方案的50%提高到66%。

根据IGHV突变情况、（del）11q和治疗的反应对患者进行分层。共409例患者被纳入该研究（RTX组202例，OBS组207例），FCR方案治疗后，11%患者达到CR/CRi，62.8%患者获得PR。预后不良因素分组显示：（del）11q患者占21.3%，IGHV未突变者占54.8%。

RTX组和OBS组患者的中位PFS分别为59.3个月和49个月，相对应的3年PFS率分别为83%和64.2%，预计的3年OS率在RTX组和OBS组分别为92.6%和87.2%。对于无论有无（del）11q，及IGHV未突变的患者，利妥昔单抗维持治疗可显著提高PFS。

RTX组和OBS组严重血液学不良反应的发生率分别为6.9%和1.9%（P=0.027），严重感染的发生率分别为18.8%和10.1%（P=0.036）。69例患者死亡（RTX组32例，OBS组37例）。RTX组和OBS组患者第二肿瘤的发生率分别为15.3%（5例MDS）和11.1%（3例MDS）。

该研究结果提示：利妥昔单抗维持治疗可显著地提高PFS，即使在某些有不良预后因素的患者中同样可看到PFS的延长；但不良反应的发生率偏高。

Ibrutinib对经治CLL的疗效经得住检验

HELIOS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在观察Ibrutinib联合BR是否可以显著地提高复发难治CLL患者的PFS。初步的研究结果显示：Ibrutinib联合BR组患者的PFS显著优于安慰剂联合BR组（未出现 vs 13.3个月）。

本次会议上公布了两年的随访结果。578例患者进入该研究。BR方案中苯达莫司汀的剂量为70 mg/m2，利妥昔单抗剂量为375 mg/m2；28天为1个疗程，最多6个疗程。Ibrutinib的剂量为420 mg/d,，持续使用该药治疗，直到疾病进展。患者按1︰1的比例被随机分为两组，每组289例患者。

中位随访25.4个月，Ibrutinib联合BR组（I+BR组）持续提高患者的PFS，研究者评价的I+BR组的PFS并未出现，安慰剂联合BR组（P+BR组）患者的PFS为14.2个月（P<0.0001），2年PFS率分别为74.8%和20.9%，2年OS率分别为86.2%和81.5%。142例（49.1%）P+BR组患者因疾病进展而接受Ibrutinib治疗。

I+BR组和P+BR组患者最新的有效率分别为87.2%和66.1%（P<0.0001），CR/Cri率分别为33.9%和7.2%（之前的数据分别为21.4%和5.9%）。Ibrutinib联合BR方案可诱导出持续深层的缓解。两年的随访的数据证实，Ibrutinib对既往治疗过的CLL患者疗效显著。

Acalabrutinib在复发难治性CLL中的探索

Acalabrutinib（ACP-196）是一个新型、不可逆的二代BTK抑制剂。临床前体内研究显示：ACP-196可以抑制接种到小鼠体内的人CLL细胞的增殖。

第一个ACP-196治疗复发难治性CLLⅠ/Ⅱ期临床试验的早期结果发表在2015年的ASH年会上，结果显示ORR为93%，PR率为70%，PR伴淋巴细胞增多（PRL）占23%，疾病稳定占7%，无疾病进展的患者。del（17p）患者的ORR为100%（PR率为72%，PRL率为28%），其中4例既往接受Idelalisib治疗患者也全部达到PR。93%患者均可耐受ACP-196治疗。尚未发现剂量相关不良反应，绝大多数的不良反应为1~2级；没有出现严重的出血、房颤、TLS，表明ACP-196耐受性优于其他的BTK抑制剂。

2016年ASCO也发表了该研究的进一步结果。截至2015年12月7日，共74例复发难治的CLL患者进入该研究。72例患者可评价，中位治疗时间为11个月（1~15个月）。97%患者均可耐受ACP-196治疗。

绝大多数的不良反应为1~2级，最常见的1~2级不良反应为头痛（42%），腹泻（35%），关节痛（22%），恶心（18%）和体重增加（18%）。发生例数在2例以上的3~4级不良反应有晕厥（2例，均为3级）和高血压（2例，均为3级）；5级肺炎1例，3级上消化道出血1例，没有出现房颤等不良反应。

所有患者的淋巴结均快速缩小。53%（39/74例）的患者出现治疗相关的淋巴细胞增多，这些患者中97%的患者淋巴细胞计数恢复。淋巴细胞增高的中位时间为1周，回落的中位时间为7周（3~15周）。ORR为97%，PR率为86%，PR伴淋巴细胞增多（PRL）占10%，疾病稳定占4%，没有患者疾病进展。

该研究再一次证实：Acalabrutinib（ACP-196）在既往治疗过的CLL患者中可以获得较高的缓解率，并且能获得持久的缓解，更令人鼓舞的是该药有比其他BTK抑制剂更好的安全性。

Idelalisib对复发难治CLL的疗效显著

Idelalisib是第一个被批准用于治疗复发难治CLL的磷脂酰肌醇3激酶δ（PI3Kδ）抑制剂。2014年6月，美国FDA批准Idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发难治的CLL。一些临床试验目前正在进行中，以评价Idelalisib联合利妥昔单抗、奥法木单抗、苯达莫司汀或苯达莫司汀+利妥昔单抗在复发难治CLL患者中的有效性和安全性。

2015年的ASCO年会上公布了一项长期随访结果显示：Idelalisib联合化学免疫方案治疗114例复发难治的CLL患者的总有效率为82.5%，中位PFS为26个月。而且，有高危因素del（17p）的患者的总有效率为70%，中位PFS为20个月。

在2016年的ASCO年会上，有学者报告了Idelalisib联合奥法木单抗与奥法木单抗单药对照治疗复发难治CLL的研究结果，这是一项随机对照的Ⅲ期临床研究，按照2︰1的比例将复发难治的CLL患者随机分到Idelalisib联合奥法木单抗组与奥法木单抗单药组。

联合治疗组患者的ORR为75.3%，而单药组的只有18.4%（P＜0.001）；中位PFS分别为16.4个月和8个月（P＜0.001）。在具有（del）17p/TP53突变的高危患者中，Idelalisib联合奥法木单抗组的中位OS为25.8个月，奥法木单抗组的为19.3个月（P=0.03）。