法国Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines大学的Philippe Saiag报道了2例Pembrolizumab治疗后出现严重脱髓鞘性多发性神经病的晚期黑色素瘤病例。（N Engl J Med. 2016年7月21日在线版）

1例患者在Pembrolizumab治疗开始8周后出现了一种格林-巴利样综合征，而另1例患者在治疗20周后出现了慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。

其中1例患者病情恢复，但最终死于黑色素瘤疾病进展。另1例由于诊断不及时没有恢复，随后也死于黑色素瘤疾病进展。

临床医师应当警惕PD-1抑制剂带来的致命性并发症，进而早期发现并予以及时干预（血浆置换、免疫球蛋白或者类固醇）。Saiag指出，据他所知此前并未见出现类似潜在特异性不良反应的病例报道。

纽约大学Langone医学中心Jeffrey Weber表示对这2例病例并不感到吃惊。免疫检查点抑制剂导致的神经毒性已十分明确，所幸并不常见，研究者通常会在这类药物治疗前警告患者该不良反应可能出现。

2014年，Pembrolizumab成为了首个获美国FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的PD抑制剂。

个案报道的具体细节

第1个病例是一位无法行手术治疗的45岁女性，为复发性鼻腔黑色素瘤患者，接受Pembrolizumab（2 mg/kg，每3周一次）治疗。在第3次治疗前出现四肢感觉异常和感觉迟钝，随后迅速出现下肢无力，伴有反射消失及面神经瘫痪症状。于是停止Pembrolizumab治疗，开始使用泼尼松（2 mg/kg/d）及静脉注射免疫球蛋白治疗。患者的神经症状于3周内达到顶峰，2个多月后逐渐恢复。

第2个病例是一位伴有NRAS突变的85岁女性转移性黑色素瘤患者，先后使用了4次CTLA-4抑制剂Ipilimumab（3 mg/kg）、MEK抑制剂Binimetinib和Pembrolizumab（2 mg/kg，每3周一次）。

在第6次和第7次输注Pembrolizumab之间，患者出现上肢感觉异常和颈部疼痛，随后12周内出现疼痛性感觉异常、活动无力及下肢反射消失。尽管停用Pembrolizumab，口服及静脉给予糖皮质激素治疗并进行了血浆置换，在后续13个月的随访中她的神经症状并未改善。

研究者推断这两个病例均与Pembrolizumab有关，因为他们均没有合并感染或副瘤综合征的证据。

研究者提到，既往曾有报道2例IFN-α（Anthoney et al, Ann Oncol. 2000;11:1197-200）或Ipilimumab（Wilgenhof et al, Ann Oncol. 2011;22:991-3）治疗的黑色素瘤患者出现过脱髓鞘性多发性神经病。

1例使用Vemurafenib后不久即出现急性炎症性脱髓鞘神经病的黑色素瘤病例也曾被报道过，但患者使用Vemurafenib之前曾用过Nivolumab，这也有可能为出现该不良反应的原因（Johnson et al, Cancer Immunol Res. 2013;1:373-7.）。

由于脱髓鞘神经病被认为是自身免疫的产物，研究者推断抗PD-1单抗可能能够激活1种或多种复杂的能够导致该疾病的免疫机制。

来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤专家Micheal A Postow指出：这些PD-1单抗和Ipilimumab的不良反应通常较为少见，但由于它们的确可能发生，需要格外关注和警惕。

Postow对于这两个病例能够在《新英格兰医学杂志》上发表有些吃惊。因为他认为这称不上新发现，但考虑到PD-1抗体应用于多种肿瘤的治疗，因此强调关注该不良反应仍十分重要。

    （编译 程宇 审校 刘基巍）

大连医科大学附属第一医院 
刘基巍教授述评：

尽管PD-1单抗的神经毒性并不十分常见，但由于临床医生认识不足，极易早期忽视、误诊以至延误最佳治疗时机，从而导致严重的后果，需要格外关注和警惕。这两例个案具有较好的代表性，尤其在国内PD-1单抗还未上市的背景下，对于临床医师加深认识PD-1单抗的神经毒性及其处理手段极为重要。