美国MD Anderson癌症中心Efstathiou E表示，前列腺癌的精准治疗其实可能是一种苛求。因为临床试验所提供的新发现只是所需信息中的一种，由临床前研究及组织学研究获得的知识在通向精准治疗的进程中绝不应该被忽视。（Eur J Cancer. 2017年6月16日在线版）

基因异质性对研发及研究的影响

当前技术的最新进展已经引起信息爆炸式的增长，但这不易被转化为患者的获益。前列腺癌恰为这个“现状”的典型例子。

一种疾病一旦具有被很好地理解的异质性，即不但理解了患者内、患者间的异质性，还理解了疾病的时间异质性，这也就限制了人们“撒网捕鱼式”的药物开发能力。在成功使用这种开发能力，并注册了诸如新型雄激素信号传导抑制剂（阿比特龙和恩扎拉平）、卡巴他赛、阿法拉汀和sipuleucel-T等药物后，最近又遇到了连续的失败。卡博替尼、他喹莫德、伊匹单抗这些药物的研发前提是：强大的临床前机制的转化和早期临床数据带来的重要启示。由此可见，异质性并未被考虑在内，这似乎是获得阴性试验结果的主因。

异质性对研究提出了哪些要求

尽管已有1000多篇相关文献报道，但是令人困惑的是PI3K途径及其在前列腺癌中的作用仍有待确定。基于出色的临床前研究结果及晚期疾病中PTEN缺失的发生情况，人们推测PI3K抑制剂联合新型雄激素信号传导抑制剂将在克服耐药性的关键环节中发挥协同效应。Massard等和Armstrong等分别撰文阐述了获得这一临床目标的途径。

药物-药物相互作用可能会影响药效作用，从而潜在地限制了抗肿瘤作用的发挥。理想情况下，研究者应该在试验中连续取样肿瘤样本，通过pS6激酶状态进一步排除问题来评估PI3激酶途径的药效学作用，并解决有关药物活性的问题。

尽管时间异质性可能不代表治疗前的状态，但这两项试验都没有把握住这种机会，未能在基线时甚至从存档组织中获取时间异质性与PI3K通路状态潜在的相关性信息。上述试验中入组的患者多为晚期疾病患者，因此可以推测体细胞改变这种情况如国际上相似队列研究那样多见。从这个角度理解，主要的问题应该是：体细胞突变如此高度富集的情况下，如何容易地鉴别出驱动基因？采用何种方法学来分析问题才是关键所在，是组织活检还是液体活检？

精准治疗不可回避的问题

精确治疗的实质是早期治疗吗？这样可以减少可能推动疾病进展或发生耐药的“变量”吗？TCGA数据表明，早期疾病中的分子改变确实更少见，提示前述推测在方法学上是可行的。

Efstathiou表示，自己的工作也支持上述观点，其多因素分析显示：在高风险的新辅助治疗环境下，新型雄激素信号传导抑制剂（阿维那酮±恩扎洛酰胺）治疗后肿瘤不消退与PTEN缺失存在紧密联系。此外，还需明确哪些因素才是影响精准治疗的“变量”？“变量”随着时间的推移如何变化？以及如何追踪这些“变量”？

de Bono等最近的研究显示，在转移性去势抵抗性前列腺癌的肿瘤组织中，并未发现PTEN缺失与阿比特龙联合Ipatersib治疗的反应性相关。

（编译 田慧芳）