澳大利亚悉尼大学的Georgina V Long等报告的KEYNOTE-029研究显示，给予标准剂量Pembrolizumab联合4次减量Ipilimumab，随后再给予标准剂量Pembrolizumab，晚期黑色素瘤患者可获得较强的抗肿瘤活性，以及可控制的不良反应。这些数据表明，对晚期黑色素瘤患者而言，标准剂量Pembrolizumab联合减量Ipilimumab也许是一种可耐受的有效选择。一项随机Ⅱ期试验正在进行，旨在探索这种联合治疗中的可替代剂量方案。（Lancet Oncol. 2017年7月17日在线版）
既往研究显示，对于晚期黑色素瘤患者而言，相比单用标准剂量的Ipilimumab，其联合减量Nivolumab可提高客观缓解率和无进展生存，但会增加不良反应。研究者对标准剂量Pembrolizumab联合减量Ipilimumab进行了安全性和抗肿瘤活性的评估。
在这项开放性Ⅰb期试验中，研究者招募了来自澳大利亚、新西兰和美国12所医学中心的患者。入组标准为：年龄为18岁或以上，患有晚期黑色素瘤，ECOG PS评分为0分或1分，具有可根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）判定疗效的可测量病灶，器官功能尚可，最近一次化疗的不良反应可降至1级或者更低，无需使用全身类固醇或免疫抑制剂治疗的活动性自身免疫疾病，无活动性非传染性肺炎，无控制不佳的甲状腺功能紊乱或糖尿病，无活动性脑转移灶，未接受过免疫检查点抑制剂治疗。静脉给予入组患者Pembrolizumab 2 mg联合Ipilimumab 1 mg，每3周1次，连续4次，随后静脉给予Pembrolizumab 2 mg，每3周1次，直至2年或出现疾病进展、无法耐受的不良反应、知情同意后退出研究或研究者决定停止。主要终点为安全性和耐受性，次要终点为客观缓解率（根据RECIST v1.1标准来评估）及总生存期。研究者还评估了无进展生存期。对至少接受1次联合方案化疗的入组患者进行主要终点的评估。对所有入组患者进行抗肿瘤活性评估。这项试验在网站上注册，编号为NCT02089685。招募工作已结束，但研究者仍在继续监测入组患者的安全性和治疗方案的抗肿瘤活性。
2015年1月13日至2015年9月17日，研究者入组并治疗153例患者。截至2016年10月17日，中位随访时间为17个月（IQR：14.8~18.8个月）。153例患者中，110例（72%）接受了4次Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗；64例（42%）接受了Pembrolizumab单药治疗。110例患者中，69例（45%）发生了3~4级不良反应。无治疗相关死亡发生。治疗相关不良反应导致Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗组的22例（14%）患者中断治疗，其中17例（11%）患者因同一种不良反应而中断两种药物，5例（3%）患者因一种不良反应而中断Ipilimumab治疗，此后因另一种不良反应而中断Pembrolizumab治疗。12例（8%）患者因治疗相关不良反应仅中断了Ipilimumab治疗，14例（9%）患者因治疗相关不良反应仅中断了Pembrolizumab治疗。92例（60%）患者发生了158例次免疫介导的各级别的不良反应事件，42例（27%）患者发生了50例次免疫介导的3~4级各级别的不良反应事件。最常见的免疫介导的不良反应为甲状腺功能减退（25例）和甲状腺功能亢进（17例）。93例患者获得客观缓解。预计的1年无进展生存率为69%（95% CI 60%~75%），预计的1年总生存率为9%（95%CI 83%~93%）。

（编译 张文秋 审校 吴荻）