有研究者对靶向CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法治疗患者神经毒性的临床、影像学、病理特征以及危险因素进行了探讨，发现发生神经毒性患者有内皮功能异常和血脑屏障通透性增加，治疗前有内皮活化的患者发生神经毒性的风险更高。(Cancer Discov. 2017 Oct 12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698)

研究者对133例接受CD19 CAR-T疗法的成人患者观察发现，急性淋巴细胞白血病、骨髓高CD19阳性细胞、高CAR-T细胞剂量、细胞因子释放综合征、已有神经系统并存疾病等，增加发生神经毒性的风险。

目前研究者发现了CRS和神经毒性发生相关的生物标志物，并发明了预测这些毒性反应危险程度的方法，利用生物标志物检测来预测细胞因子释放综合征和神经毒性，有望提高CAR-T疗法的疗效，同时减少毒性反应。

有严重神经毒性反应的患者有内皮细胞活化，包括弥散性血管内凝血、毛细血管渗漏、血脑屏障通透性增加。血脑屏障通透性增加时，就不能保护脑脊液出现高浓度系统性细胞因子包括IFNγ，诱导脑血管周细胞应激，分泌内皮细胞激活性细胞因子。在发生致死性神经毒性的患者脑组织内，发现有内皮细胞活化和多病灶血管破坏。治疗后发生≥4级神经毒性的患者，治疗前内皮细胞活化的标志物表达水平是升高的。

研究者分析的接受CAR-T疗法的133例患者，为慢性淋巴细胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病患者，研究者记录了症状发生时间和缓解情况，进行了详尽的病理检查和影像学检查，多数患者发生了CRS，多自动缓解，10例患者出现了严重症状。

有严重CRS或神经毒性的患者一个重要特征是血管内皮细胞活化，内皮活化生物标志物检测可帮助鉴别发生毒性反应风险最高的患者。预测CRS的两个标准：发烧38.9度以上和高水平免疫相关细胞因子MCP-1，有高水平IL-6的患者发生神经毒性的风险也增加。多数神经毒性发生前都伴有CRS，不过这种联系需要更多的研究证实。

其他研究者也在致力于研发新的技术，来提高CAR-T疗法的安全性，有研究者尝试使用纳米颗粒从T细胞中去除一些特定基因，这些基因与其侵袭正常健康组织有关。这些纳米颗粒还能增强靶向肿瘤细胞的T细胞的产生，在肿瘤复发时保留攻击肿瘤的记忆。

近来，诺华公司全球首款CAR-T疗法Kymriah获美国FDA批准，用于治疗25岁以下青少年难治或二次复发急性淋巴细胞白血病患者。学界为之振奋的同时，也对其毒性反应表示担忧。在这类疗法治疗的临床试验中，一些患者发生名为细胞因子释放综合征(CRS，又称细胞因子风暴)的较危险的免疫反应，还有部分患者发生神经毒性，严重者危及生命。

Kymriah在获批时就有黑框警告，提醒该疗法使用时会发生细胞因子释放综合征，这是免疫系统对CAR-T细胞激活和增殖的反应，会引起发烧和流感样症状。细胞因子释放综合征可用类固醇激素和免疫调节药物治疗，但目前还不能确定可否在CAR-T疗法治疗患者中使用。

由于CD19抗原在正常B细胞中也表达，CAR-T疗法也会损伤产生CD19的正常B细胞，很长时间内增加感染风险。近期FDA还批准托珠单抗(Actemra)在两岁以上患者中用于治疗CAR-T疗法诱导的严重或危及生命的CRS。临床试验中，接受 CAR -T 细胞疗法的患者有 69%在使用一次或两次托珠单抗后其 CRS 完全消退。

FDA批准该CAR-T疗法时，对使用该疗法的医院和医疗机构要求获得专门认证，需要对处方、分发和管理人员进行相关培训，以便能及时识别和恰当处理CRS和神经毒性，还必须确定备好托珠单抗并在有需要时可立即使用。临床使用时，需告知患者CRS和神经毒性的症状和体征，若出现发烧和其他不良反应，及时返回就诊。

(编译 王娜)