美国MD Anderson癌症中心Overman等报告，对于错配修复缺陷(dMMR)和高微卫星不稳定性(MSI-H)转移性结直肠癌患者，Nivolumab(纳武单抗)联合Ipilimumab(伊匹单抗)治疗可带来高缓解率、12个月的无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率，不良反应可控，患者报告转归也有有意义的改善，非直接比较显示联合两药治疗疗效优于抗PD-1单药治疗，且有较好的获益风险比，提示纳武单抗+伊匹单抗为dMMR和MSI-H转移性结直肠癌患者提供了新的治疗选择。(J Clin Oncol. 2018 Jan 20:JCO2017769901. )

在此前接受过治疗的dMMR和MSI-H转移性结直肠癌患者中，纳武单抗治疗可带来显著临床获益(客观缓解率31%，疾病控制率69%，12个月总生存率73%)，纳武单抗联合伊匹单抗可能会提高这种临床获益。研究者报告了迄今为止最大规模免疫疗法联合治疗dMMR和MSI-H转移性结直肠癌的研究(CheckMate-142研究)。

入组患者接受纳武单抗3 mg/kg和伊匹单抗1 mg/kg每3周，4个周期后序贯纳武单抗3 mg/kg每2周，主要终点为研究者评估的客观缓解率。

结果显示，119例患者中，76%的患者接受了≥2线全身治疗，中位随访13.4个月，研究者评估的客观缓解率为55%，≥12周疾病控制率为80%，中位缓解持续时间未达到，94%的缓解仍至数据截止时仍保持。9个月和12个月无进展生存率分别为76%和71%，总生存率分别为87%和85%。患者报告转归有统计学显著的和临床有意义的改善，包括功能、症状和生活质量。

32%的患者发生3~4级治疗相关不良反应，多可控制。13%的患者因试验药物相关不良反应中断治疗，这些患者获得与总体患者人群一致的客观缓解率(63%)。

(编译 曹莉莉 凌霄 审校 刘静 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院 曲晶磊 刘云鹏述评：

2015年发现dMMR/MSI-H可以筛选mCRC中对PD-1免疫治疗的优势人群，并籍此获得FDA批准适应证。在CheckMate-142研究中，Nivolumab单药治疗dMMR/MSI-H mCRC获得了31%的客观缓解率，与另一抗PD-1单抗Pembrolizumab单药治疗的客观缓解率（ORR=36%）相似。在这些免疫治疗的优势人群中，如何进一步提高疗效？CheckMate-142研究显示，联合Nivolumab 和Ipilimumab两种免疫检查点抑制剂（免免联合）有效率更高（ORR=55%），持续时间更长，且无论肿瘤PD-L1表达、BRAF/KRAS突变状态以及有无Lynch综合征病史缓解率相似；尽管毒性有所增加，但尚可控制。由于该研究并非头对头的比较，因此免免联合是否一定优于PD-1单药，尚需更大样本的随机对照研究进一步证实。另一方面，研究发现既往治疗线数与免疫治疗疗效相关，更让人们对dMMR/MSI-H结直肠癌一线应用免疫治疗增强了信心。但两个免疫抑制剂单抗的巨额费用所引发的药物经济学问题是临床实践中不得不面对的实际问题。另外，晚期结直肠癌患者中，dMMR/MSI-H者仅占4%，绝大多数的MSS患者能否从免疫治疗中获益？如何筛选疗效预测因子，进一步富集优势人群是目前免疫治疗要解决的关键问题。