近年来，由黑色素瘤领域率先兴起的免疫治疗风靡全球，引领了新的治疗方向。2018年在黑色素瘤诊治方面又有哪些新的进展呢?

手术与分期

在2017年ESMO会议上，MSLT-Ⅱ研究结果揭晓。该研究在前哨淋巴结阳性患者中对比了淋巴结清扫术和超声随访观察对生存期的影响，入组患者逾千例，结果显示两组在总生存上并无差异。

2018年的ASCO会议则报道了另一项Ⅲ期研究DECOG-SLT的最终分析结果，该研究同样在前哨淋巴结阳性患者中对比清扫术和观察的疗效，也同样得出了阴性结果。DECOG-SLT的研究结果早在2016年已经发表，但因纳入患者偏少，总共473例，因此虽然率先发布了阴性结果，但并未引起太大轰动，直到MSLT-Ⅱ研究发表，才证实了DECOG-SLT研究的结果。

在此次更新的生存分析中，针对前哨淋巴结瘤负荷的大小进行了分层，结果显示无论瘤负荷高低(> 1.0 mm或≤1.0 mm)，CLND组和观察组间仍无差异(≤1.0 mm：78.7% vs 72.5%，HR=1.12，P=0.58;>1.0 mm：54.7% vs 51.7%，HR=0.98，P=0.95)。

基于这两项Ⅲ期临床研究结果，是否可以在前哨阳性患者中放弃清扫，NCCN指南也并未给出肯定的结果。在新版NCCN指南中，前哨淋巴结阳性患者既可以选择超声随访观察，也可以选择淋巴结清扫术，可以根据患者的原发灶厚度、淋巴结阳性个数以及前哨淋巴结瘤负荷协助判断，最终还需要医生和患者商议决定。

纵观中国黑色素瘤患者，前哨淋巴结活检瘤负荷小于1 mm的比例相对较小，部分患者还存在2~3个阳性前哨淋巴结，因此上述研究结果是否适用于中国患者还未可知。此外中国患者以肢端来源为主，开展前哨淋巴结活检的单位少，因此我们恐怕不能照搬国外研究结果。对于DECOG-SLT和MSLT-Ⅱ研究结果，应持审慎的态度，还需要依靠中国人自己的数据。

此外，2016年底AJCC发布了新版的黑色素瘤分期，这一分期是否适用，来自荷兰的一项研究对此进行了验证。该研究回顾性地分析了2000年至2016年间治疗的640例患者，结果显示，第8版在生存区分能力方面与第7版相似，但在性别和年龄校正后无法区分ⅢA和ⅢB期间的MSS(黑色素瘤特异性生存)。在第7版和第8版ⅢA期黑色素瘤中，SN转移<1 mm的患者具有更好的DMFS和MSS。因此研究者建议在ⅢA期患者中，可根据EORTC前哨淋巴结肿瘤负荷进一步分层，进而协助制定辅助治疗的临床决策。

前哨淋巴结瘤负荷已成为判断预后、决策治疗的重要影响因素，但遗憾的是，国内绝大多数单位还未能开展前哨淋巴结瘤负荷的检测。因此还需要积极开展多学科协作，由病理医生提供患者前哨淋巴结瘤负荷的信息，临床医生方可据此判断预后、制定临床决策。

辅助与新辅助

由于免疫治疗在晚期黑色素瘤获得成功，免疫治疗进入辅助和新辅助治疗阶段则势在必行。自2017年ESMO会议首次揭晓CheckMate 238研究的结果，关于PD-1单抗是否适用于辅助治疗的讨论一直在进行中。

2018年的ASCO会议更新了该研究随访2年的结果，这项研究纳入了极高危复发的ⅢB/C或Ⅳ期术后患者，结果显示NIVO的2年RFS率显著优于IPI组，分别为62.6%和50.2%。这一优势在各个亚组中(疾病分期、PD-L1表达和BRAF突变状态)均得以证实。该研究结果使得IPI在辅助治疗尚未站稳脚跟就被PD-1击败，接下来继续期待E1609揭晓IPI对照干扰素的答案。

CheckMate 238研究是否意味着要在辅助治疗患者中应用PD-1呢?或许这一项研究还不足以回答这个问题。首先，PD-1和干扰素相比，谁的疗效更佳还需要等待E1609的结果。其次，究竟谁能从PD-1辅助治疗中获益，依然是后续研究值得关注的问题。

通过适当的生物标志物选择合适的患者，才能达到精准治疗的目的。最后，由于本研究未纳入ⅢA期患者，因此针对这一人群如何选择辅助治疗并没有给出答案。而BRAF突变患者辅助治疗究竟应该选择靶向药物还是免疫药物，也需要新的研究来解答。

美国的Andtbacka教授发表了T-VEC瘤体内注射新辅助治疗的结果。研究纳入150例ⅢB~ⅣM1a期的患者，分别采用T-VEC治疗12周后手术和直接手术的方案，结果显示T-VEC新辅助治疗可获得21%的pCR率，新辅助治疗组和直接手术组的R0切除率分别为56.1%和40.6%。T-VEC常见的不良反应为发热(35%)。针对PFS的分析还在进一步随访中。

另一项研究采用NIVO±IPI进行围手术期治疗，分为NIVO单药组和NIVO/IPI联合组，预计纳入40例患者，然后在纳入23例患者后便终止入组，NIVO单药组获得了25%的pCR和25%的影像学CR，但17%的患者因疾病进展无法手术;NIVO/IPI联合组所有患者均接受手术，pCR达45%，影像学CR达73%，但联合组的3级不良反应也显著高于单药组，分别为73%和8%。受限于传统疗法客观有效率偏低，新辅助治疗在黑色素瘤的发展一直较为缓慢。免疫治疗，无论是T-VEC还是NIVO/IPI，在初期的研究结果中显示出良好的前景，但还有待于进一步提高疗效，降低不良反应。

晚期黑色素瘤治疗

在晚期黑色素瘤治疗方面，人们对免疫治疗有效率的热情逐渐退去，转而关注免疫治疗对长期生存的影响。

Long教授报道了KEYNOTE-006临床研究中完成2年Pembrolizumab(Pembro)治疗的患者停药后的4年生存率和疗效。KEYNOTE-006研究将晚期黑色素瘤患者(834例)按1︰1︰1随机分配，分别接受Pembro 10 mg/kg Q2W，Pembro 10 mg/kg Q3W或ipi 3 mg/kg Q3W×4。其中556例患者被分入Pembro组，疾病稳定的前提下，患者接受2年的Pembro治疗。如果2年治疗结束后出现PD，符合条件的患者可以额外获得1年的Pembro治疗。

此次报告主要关注了接受Pembro治疗的人群，结果显示，截止到2017年12月4日，中位随访时间为45.9个月(范围0.3~50.0个月)。Pembro组的4年OS率为42%，ORR为42%。在一线初治的患者中，Pembro组4年OS率为44%，ORR高达47%。在556例患者中，103例(19%)完成了方案指定的2年Pembro(28例CR，65例PR，10例SD)治疗。

Pembro完成后中位随访时间为20.3个月;89例(86%)患者没有进展，14例患者PD(既往的疗效2例CR，9例PR，3例SD)。8例患者接受了二次Pembro治疗，但有3例患者中止治疗(分别因为PD，间质性肺炎和感染)。第二程Pembro的平均维持时间为9.7个月，最佳客观疗效分别为1例CR，1例PR，5例SD和1例PD。

这项研究显示Pembro可提供持久的抗肿瘤活性。完成2年Pembro的患者中，86%在20个月时无进展。停药后再次进行Pembro治疗仍具有抗肿瘤能力。但中国的肢端、黏膜来源患者的有效率低于此研究结果(参见2018 ASCO 摘要号 9539)，可能提示这两类患者存在异于西方人群的耐药原因，需要进一步的探索。

靶向治疗

靶向治疗领域终于打破沉寂，涌现出更强有力的治疗药物。在COLUMBUS研究中，将新型的靶向联合方案COMBO450：Encorafenib(ENCO)+Binimetinib(BINI)与单药Enco以及最早上市的Vemurafenib(VEM)进行对比，中位PFS既往已有过报道。

此次ASCO会议公布了该研究的中位OS结果：COMBO450组为33.6个月(95%CI 24.4~39.2个月)，ENCO300组23.5个月(95%CI 19.6~33.6个月)，VEM组16.9个月(95%CI 14.0~24.5个月)。COMBO450对照VEM可显著降低死亡风险(HR=0.61，95%CI 0.47~0.79，双侧P<0.001)。

更新的PFS数据显示：COMBO450组14.9个月，ENCO300组9.6个月，VEM组为7.3个月。中位总生存近3年，中位无进展生存15个月，这一结果刷新了BRAFi+MEKi联合治疗的记录，将为BRAF突变患者带来新的希望。

一些新型的药物包括IDO抑制剂，TLR抑制剂正在临床研究阶段，但在有效率方面并无显著突破。

国人研究进展

继2017年ASCO会议上发布JS001(PD-1单抗)的Ⅰ期结果以来，在2018年ASCO会议上，北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤科又后续报道了Ⅱ期研究的结果，128例患者入组，其中51例为肢端黑色素瘤。有效率达20.7%，疾病控制率60.3%。亚组分析显示肢端/黏膜来源患者有效率偏低(肢端：14.3%，黏膜：0)，而CSD和non-CSD则达到34%。但肢端/黏膜来源患者的疾病控制率分别为53.1%和33.3%。

最常见的不良反应为蛋白尿、ALT升高，皮疹。该研究进一步显示PD-1单抗在中国患者中疗效确实低于西方人群，针对这一疑问，该中心开展了机制探索的研究。通过对13例患者基线病灶的全基因组测序和RNAseq分析，研究者发现在肿瘤进展的人群中，1q32.1，5p15.33，7p22.3，11q13.3，12q14.1的拷贝数显著增高，而在这些区域中，包含有Cdk4，Ccnd1，CARD11以及mTOR基因。

并观察到Cdk4和Ccnd1在46例肢端来源患者中与PD-1原发耐药显著相关。而CDK4/6抑制剂在肢端来源黑色素瘤细胞系和PDX模型中可上调PD-L1的表达，并放大PD-1的阻断作用。CDK4/6i联合PD-1单抗对肿瘤生长曲线有明显影响，这一结果将为肢端黑色素瘤患者的临床治疗提供方向。

中国黑色素瘤患者中另一常见原发类型为黏膜型，国内外研究均显示PD-1单抗对这一类型患者疗效欠佳。据此，郭军教授率先开展了JS001联合Axitinib的Ⅰ期临床研究，并在今年的ASCO会议上进行了初步结果的发表。迄今为止纳入33例患者，主要不良反应包括高血压、手足皮肤反应、口腔溃疡。在24例可评价疗效的患者中，客观有效率高达50%，疾病控制率高达87.5%。后续的生存数据有待于进一步随访。

中国患者中开展的黏膜辅助Ⅲ期研究发表了终期分析，研究共纳入204例患者，分别接受大剂量干扰素和替莫唑胺联合顺铂的化疗。结果显示干扰素组中位RFS时间为9.47个月，化疗组为15.53个月，化疗组复发风险降低44%(HR=0.56，95%CI 0.40~0.77，P<0.001)。在DMFS上化疗组同样优于干扰素组。中位OS尚未达到。两组安全性特点各异，大部分患者均可耐受。

该研究结果进一步证实，对于黏膜黑色素瘤术后无远处转移患者，相比大剂量干扰素，辅助化疗(替莫唑胺+顺铂)可显著降低复发转移风险。目前PD-1辅助治疗黏膜黑色素瘤的研究正在国内开展，期待后续结果的报道。

随着新型免疫治疗的涌现，黑色素瘤治疗进入了崭新的阶段。全球的黑色素瘤专家仍在努力探索新的治疗手段、生物学基础;而中国的黑色素瘤学者也致力于探寻适合中国患者的治疗手段，推动抗击黑色素瘤的事业不断前行。