英国牛津大学研究者发现，改造后的具有双重作用的新型溶瘤病毒不仅可杀死肿瘤细胞，还可破坏肿瘤周围的保护伞，杀死肿瘤相关成纤维细胞，达到对实体瘤的很好的治疗作用，有望减少患者复发。(Cancer Res. 2018 年11月18日在线版. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1750)

实体瘤周围存在着肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts)，创造出一个免疫抑制的肿瘤微环境，保护肿瘤细胞不受免疫系统攻击，并为其提供生长因子和营养。这层保护伞可阻碍抗肿瘤治疗药物到达肿瘤细胞发挥作用，即便经过治疗后，大部分肿瘤细胞被杀死，仍会有少数肿瘤细胞在成纤维细胞的保护下得以幸存，并伺机卷土重来。要根治肿瘤，除了杀死肿瘤细胞，还必须彻底打破这层保护伞。

此前研究表明，击破这层保护不难，难的是如何特异性地击破这层保护。目前可杀死肿瘤相关的成纤维细胞的方法，不可避免也会杀死其他正常的成纤维细胞如骨髓和皮肤中的成纤维细胞，带来相应的毒性反应。

该研究中，研究者成功改造了一种叫做Enadenotucirev的溶瘤病毒。这种溶瘤病毒已经在临床试验阶段用于治疗肿瘤，不过只设计针对肿瘤细胞，对周围健康细胞没有作用。

经过研究者改造，这种病毒能导致感染的肿瘤细胞表达一种名为双特异性T细胞衔接器的蛋白质，这种蛋白一端能结合肿瘤相关成纤维细胞表面的FAP蛋白，另一端能结合免疫T细胞表面的CD3ε，将这两种细胞绑定到一起。

也就是说，这种蛋白质能把T细胞拉到肿瘤相关的成纤维细胞附近，对其进行攻击。研究者表示，改造后的溶瘤病毒，可以让受感染的肿瘤细胞表达这种T细胞衔接器，这种接头分子非常强效，能激活肿瘤内的受抑制的免疫细胞，让它们攻击成纤维细胞，且只在受感染的肿瘤细胞表达，在身体其他部位不表达。

在人类的肿瘤样本中，这种溶瘤病毒的潜力得到验证。研究者发现，在溶瘤病毒的作用下，许多肿瘤细胞会被感染。而随着受感染肿瘤细胞的裂解，它们体内的BiTE也会释放出来，让免疫T细胞靠近，并杀死肿瘤相关的成纤维细胞。

也就是说，这种溶瘤病毒不仅能杀死肿瘤细胞，还能破坏它们的保护伞，让残余肿瘤细胞无所遁形。更为关键的是，这种方法有望突破“毒副作用大”这一局限。在健康人的骨髓样本中，这种溶瘤病毒并不激活T细胞。这表明在体外实验里，这一疗法仅在肿瘤中生效，不会引起意想不到的后果。

有评论专家指出，这一创新的病毒疗法能同时靶向肿瘤和其周围的保护组织，有望改善肿瘤患者的预后，将来的临床试验很关键，需要确认对患者免疫系统的激活，不会带来意外的后果。这一新型疗法有望在多种肿瘤皮肤癌和内脏肿瘤包括胰腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中开展临床试验。

目前该疗法还未在人体中得到验证。但其实验中显示的积极的抗肿瘤效果依然给人们留下无限希望。期待这款创新溶瘤病毒能在人体试验中取得成功，为我们带来新的抗肿瘤疗法。

(编译 牛丽)