中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授等报告，应用免疫检查点抑制剂(ICI)治疗实体瘤时，MUC16突变似乎与报道的、疗效相关及预后相关的遗传因素相关，有望成为指导免疫治疗的标志物。(JAMA Netw Open. 2020; 3: e2013201. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.13201)

MUC16突变是第三大最常见的癌症突变基因，实体肿瘤中MUC16突变与ICI疗效间的联系尚不明确。为了探讨MUC16突变与实体瘤ICI疗效的基因组因素间、以及与ICI治疗患者的预后间是否有相关性，该项队列研究自癌症基因组图谱(TCGA)数据库中入组30个实体瘤种的10 195例患者的多维基因组数据，此外还包括156例非小细胞肺癌(NSCLC)队列和145例黑色素瘤队列数据。

ICI应答相关的基因组因素包括肿瘤突变负担，新抗原，免疫相关基因标志和肿瘤免疫微环境。NSCLC队列和黑色素瘤队列均包括ICI治疗的患者。TCGA队列用于检查MUC16突变与基因组因素间的关系。

研究者使用Kaplan-Meier曲线和校正了潜在混杂因素的Cox模型，在两个ICI治疗队列中研究了MUC16突变相关结局的重要性。主要终点为与ICI应答、总生存和临床疗效相关的基因组因素。

结果显示，10 195例患者中，4821例(47.6%)为男性(中位年龄为60岁)。2006例(19.68%)发生了MUC16突变。在此泛癌数据集中，携带MUC16突变者对比不携带该突变者具有更高的肿瘤突变负担(中位突变数：230个 vs. 48个;差异为182个突变;95%CI 164~199个，P<0.001)和更高的新抗原负荷(中位数：179个 vs. 48个;差异为131个，95%CI 116.5~145个，P<0.001)。

与野生型相比，MUC16突变过表达者的肿瘤免疫微环境具有双重阳性的CD8A和PD-L1(43.8% vs. 32.4%;OR=1.63，95%CI 1.46~1.80，P<0.001)。在40个与免疫相关的基因中，有37个(92.5%)表现出2种状态之间的差异表达。MUC16突变与NSCLC(HR=0.34，95%CI 0.12~0.99，P=0.04)和黑色素瘤(HR=0.57，95%CI 0.36~0.90，P=0.02)患者的总生存期改善相关。

在黑色素瘤队列中，校正了年龄、性别和显性突变特征后，生存改善仍然持续存在(HR=0.57，95%CI 0.33~0.96，P=0.04)。MUC16突变与NSCLC队列(OR=4.03，95%CI 1.06~16.43，P=0.03)和黑色素瘤队列(OR=3.38，95%CI 1.07~14.25，P=0.03)患者更高的缓解率相关。基因集富集分析表明，细胞增殖和免疫应答相关的基因集在MUC16突变的肿瘤中富集(假阳性率，P<0.001)。

(编译 纪怀强)