西班牙研究者Melero等一项初步临床研究表明，一种整合了PD-1/L1抑制作用和T细胞刺激的在研新药GEN1046(DuoBody-PD-L1x4-1BB)，治疗无法切除的、晚期实体恶性肿瘤可获得2/3的疾病控制。总体而言，在61例经治患者中，40例获得了疾病控制，包括4例部分缓解。其中复发/难治性非小细胞肺癌(NSCLC)患者扩展队列的初始疗效数据显示，12例患者中有7例疾病控制，包括3例部分缓解。所有患者均接受过免疫检查点抑制剂。治疗相关不良事件通常为轻度或中度。约1/4的患者转氨酶3级升高。6例发生了剂量限制毒性(DLT)，但未达最大耐受剂量。(2020 SITC虚拟大会. 摘要号412)

GEN1046是一种一流的、第二代检查点免疫药物。IgG1双特异性抗体结合了PD-1/L1抑制作用和4-1BB激动剂作用，该激动剂可增强T细胞功能并可能改善抗PD-1/L1的抑制作用。

剂量递增研究纳入无法切除的晚期实体瘤患者61例，包括结直肠癌患者12例、卵巢癌9例、胰腺癌6例、非小细胞肺癌6例，以及其他各种癌症28例。患者的中位年龄为59岁，其中<65岁者占72%。既往治疗线数中位数为3，其中23例(37.7%)接受过PD-1/L1抑制剂。

中位随访6个月，8例因不良事件而中止治疗，其中5例为转氨酶水平升高(丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶)所致，另3例分别为肝毒性、免疫介导的肾炎和肺炎所致。最常见的治疗中出现的不良事件(TEAE，发生率≥10%)为转氨酶水平升高(32.8%)、贫血和乏力。3~4级TEAE发生率为59%，最常见的为3级转氨酶水平升高(16.4%)。治疗相关不良事件(TRAE)发生率为70.5%，其中3~4级为27.9%。总体而言，转氨酶水平升高的发生率为26.2%，其中3级为9.8%。

GEN1046的试验剂量范围为25~1200 mg，而DLT的剂量范围为25~800 mg。 DLT包括2例发热性中性粒细胞减少症、3例转氨酶水平升高和1例肾炎。全队列的疾病控制率为65.6%，56例患者可实际评效，疾病控制率为71.4%。部分缓解见于2例NSCLC患者、1例三阴性乳腺癌患者和1例卵巢癌患者。

研究者表示：在多线治疗患者中，疾病稳定或缓解率约为65%，其中3例肺腺癌患者(均接受过抗PD-1治疗)获得了额外的缓解;在非小细胞肺癌的剂量扩展队列中也出现了令人鼓舞的活性。在所评估的所有剂量水平上都有临床获益，包括既往免疫疗法耐药者和不敏感者。大多数转氨酶水平升高的病例均可通过剂量延迟来解决，但是一些3级升高的患者确实接受了皮质类固醇激素的治疗。此外，研究中确实有2例NSCLC患者未接触过PD-1/L1抑制剂，但仍有效。虽然纳武利尤单抗单药也可能有效，但他们肯定是既往抗PD-1/L1治疗无效的患者。

 (编译 刘万富)