来自加拿大渥太华医院癌症中心的Glenwood D. Goss等开展的NCⅠC CTG BR19研究因在非小细胞肺癌(NSCLC)术后患者中吉非替尼辅助治疗无明显生存获益而被提前终止。(JCO. 2014年在线版)

研究细节

在一项2002年启动的Ⅲ期临床试验中，手术完全切除的ⅠB，Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌患者按分期、组织学、性别以及术后放疗和化疗情况，随机分配接受吉非替尼250 mg/d或安慰剂口服共2年。目标人群为1242例，研究终点是总生存时间，无病生存时间和毒性。

2004年12月，一项晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期研究(ⅠSEL研究)显示，与安慰剂相比，吉非替尼无生存获益。另一项试验(SWOG S0023研究)的一个计划外中期分析显示，Ⅲ期NSCLC患者放化疗后应用吉非替尼维持治疗并未提高总生存期，并且有潜在的危害。基于以上研究结果，2005年4月BR19数据和安全监测委员会建议终止这项研究并停用研究药物。当选进行最后的分析审判委员会一旦所有患者随访至少4年。试验委员会对患者进行了至少4年的随访并选择性的进行了最终分析。

由于提前终止研究，当初计划的患者只有503名被随机分配接受吉非替尼组(n=251)或安慰剂组(n=252)。吉非替尼和安慰剂组的中位年龄为66岁和67岁，两组中男性均为54%。两组在种族，组织学，吸烟史，分期，ECOG评分，手术类型，辅助化疗前以及放疗前各方面都均衡。

总的来说，只有17%的患者接受辅助化疗，5%的患者接受辅助放疗。大约52%，35%和13%的患者分期为ⅠB, Ⅱ和 ⅢA期，60%和28%的患者分别为腺癌和鳞癌。

生存数据

平均随访4.7年后，吉非替尼组中位无病生存期为4.2年，不及安慰剂组(HR = 1.22,，P =0 .15)。多因素分析显示，只有肿瘤大小≥4 cm与较差的无病生存期显著相关，应用吉非替尼无显著意义并且有潜在危害(HR = 1.27， P =0 .096)。吉非替尼组中位总生存期为5.1年，不及安慰剂组(HR = 1.24, P =0 .14)。多因素分析显示，年龄>65岁和肿瘤大小≥4cm与较差的总生存期显著相关，应用吉非替尼无显著意义并且有潜在危害(HR = 1.27, P =0 .097)。探索性分析显示，吉非替尼组野生型EGFR肿瘤的344例患者没有无病生存期和总生存期的获益。吉非替尼组EGFR突变肿瘤的15例患者仍没有无病生存期和总生存期的获益。吉非替尼无获益可以根据是否有KRAS突变来发现。这项研究结果看起来不是与疾病进展后接受的非协议治疗相关，因为这方面在各治疗组是均衡的。

安全性和耐受性

吉非替尼组和安慰剂组治疗的中位时间为4.8个月和8.9个月。两组的剂量调整分别为39%和20%，暂时停药的为23%和11%，因毒性而中断治疗的分别占15%和3%。两组的患者拒绝治疗率分别为24%和7%。吉非替尼的受试者中有包括个级别中较高的皮疹，皮肤干燥，腹泻，厌食，恶心的发生率。但较少的胸痛，肌肉痛和呼吸困难发生率。两组中3~4度腹泻，皮肤副作用以及胸痛的发生率均为5%至8%。两组中最常见的严重不良事件是呼吸困难，分别13%(吉非替尼组)和7%(安慰剂组)。两组各有一名患者发生致命性肺炎。五名吉非替尼组和四名安慰剂组患者死于不良事件死亡。吉非替尼组5名患者中三人被考虑与药物有关。

结论

研究者总结道：“虽然实验提前终止，并且明确证实吉非替尼无辅助治疗功能，这些结果表明，它是不太可能带来获益。”基于一个完整的意向性治疗分析，有条件的观察吉非替尼产生有利的影响，已经研究达到其目标收益，仅17.5%支持他们的结论。他们指出，该研究结果的潜在贡献包括相对于EGFR突变阳性的患者短时间的治疗的潜在作用，而表皮生长因子受体通路在疾病早期可能并不起到太重要作用。

此外，BR19给我们留下悬而未决的问题，我们期待着厄洛替尼[特罗凯]辅助试验RADⅠANT(NCT00373425)的结果，还有两项基于EGFR突变阳性的患者的辅助研究：中国研究(NCT01405079)和正在日本进行的关于辅助治疗的吉非替尼对比化疗的研究。

(编译 万兴 审校 金波)