法国研究者André等报告的DESTINY-DB02研究显示，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者的三线治疗中获益大于风险，与DB01研究结果一致，进一步巩固了T-DXd作为进展性HER2阳性晚期乳腺癌的最佳治疗方案。这项研究是首个显示一种ADC药物在另一种ADC治疗后进展的患者中有显著益处的随机试验，展现了ADC药物的广阔应用前景。(Lancet. 2023; S0140-6736(23)00725-0.)

对于HER2阳性晚期乳腺癌，一线治疗首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类。既往二线治疗首选恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)，基于DESTINY-Breast03(以下简称DB03)数据，德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)新增NCCN乳腺癌指南 (V2.2022)1类首选推荐方案用于二线治疗复发性晚期HER2阳性乳腺癌。

单臂Ⅱ期DB01试验中，T-DXd在T-DM1难治或耐药HER2阳性转移性乳腺癌中显示出强大的治疗活性。DB01研究(NCT03248492)结果显示，T-DXd在既往T-DM1经治的HER2阳性乳腺癌患者中达到了61%(95%CI 53%~68%)的客观缓解率(ORR)，患者的中位无进展生存期(PFS)为16.4个月(12.7个月~未达到)。并且，DB01研究的最新结果显示T-DXd在T-DM1治疗后持续有效，患者的中位PFS为19.4个月(14.1~25.0个月)，中位总生存期(OS)为29.1个月(24.6~36.1个月)，ORR为62%(95%CI 55%~69%)。DB02(NCT03523585)则为DB01的验证性试验，旨在比较HER2阳性晚期乳腺癌T-DM1二线治疗耐药后T-DXd与其他三线治疗方案的有效性和安全性。

DB02研究是一项国际、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，于2018年9月6日至2020年12月31日从北美、欧洲、亚洲、澳大利亚、巴西、以色列和土耳其的227个中心入组患者。

研究入组年龄≥18岁;先前接受过T-DM1治疗后疾病进展;ECOG评分为0或1;肾肝功能正常;不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。患者按照2∶1随机分配至T-DXd组或医生选择治疗组(卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼)。T-DXd组：T-DXd(5.4 mg/kg，iv，每3周1次);医生选择治疗组：卡培他滨(1250 mg/m2，po，bid，第1~14天)+曲妥珠单抗(第1天8 mg/kg，随后6 mg/kg，qd，iv)或卡培他滨(1000 mg/m2)+拉帕替尼(1250 mg，po，qd，第1~21天)，21天为一个周期。

研究方案持续至患者出现影像学疾病进展(mRECIST 1.1版)、严重不良事件或医生判断患者不适合继续参与试验。研究的主要终点是基于全分析集的盲法独立中心评价的PFS，关键次要终点为OS。

研究共纳入608例患者，其中白人384例(63%)、女性603例(99%)、男性5例(<1%)。T-DXd组(406例)与医师选择治疗组(202例)患者相比，中位随访时间21.5个月vs. 18.6个月，中位PFS：17.8个月 vs. 6.9个月，中位OS：39.2个月 vs. 26.5个月，进展或死亡风险降低63%(HR=0.36，95%CI 0.28~0.45，P<0.0001)，总死亡风险降低34%(HR=0.66，95%CI 0.50~0.86，P=0.0021)，ORR：70% vs. 29%;中位缓解时间：19.6个月 vs. 8.3个月。根据PFS的分层分析结果，不论激素受体状态、有无内脏转移、有无脑转移以及治疗线数等，T-DXd组患者的预后均优于医生选择治疗组。

T-DXd组(404例)和医生选择治疗组(195例)的常见治疗不良事件发生率如下：恶心：293例(73%) vs. 195例(37%);呕吐：152例(38%) vs. 25例(13%);脱发：150例(37%) vs. 8例(4%);疲劳：147例(36%) vs. 52例(27%);腹泻：109例(27%) vs. 105例(54%);手足综合征：7例(2%)vs. 100例(51%);≥3级治疗期间不良事件：213例(53%) vs. 86例(44%);药物相关间质性肺病：42例(10%，包括2例死亡)vs. 1例(0.5%)。

研究解读

DB02研究结果显示，对于T-DM1治疗无效的HER2阳性乳腺癌患者来说，T-DXd显著改善预后和延长生存期，为晚期HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的选择。然而，T-DXd也伴随较高的不良事件发生率，尤其是3级以上的不良事件，且有10%的患者出现了间质性肺病，须加强监测和随访，以确保患者安全接受治疗。

该研究结果令人鼓舞，但仍需进一步数据来支持T-DXd在不同人群和不同治疗阶段的应用。例如，可否将T-DXd的治疗线数前移;ADC药物的最佳治疗顺序如何;对于不同的分子亚型或不同的复发部位的患者，T-DXd的疗效和安全性如何。未来的研究还需要探索个性化的用药方案，以期使更广泛的患者群体受益。 (编译 胡荣)