美国得克萨斯儿童医院Hegde等报告了一种新型HER2特异性CAR-T疗法，治疗晚期肉瘤患者显示安全性和有效性。（Nat Cancer. 2024年4月24日在线版）

肉瘤约占儿童肿瘤的15%，起源于骨骼、肌肉、脂肪等结缔组织。晚期肉瘤治疗选择有限，通常预后较差。目前主要治疗方法有手术、放疗和化疗，不过这些治疗手段往往无法有效控制肿瘤进展。

CAR-T疗法用于实体瘤治疗面临很大挑战，实体瘤复杂的肿瘤微环境，存在多种免疫抑制机制，限制了CAR-T细胞的浸润和杀伤能力。实体瘤抗原表达水平更低，且有异质性，从而使得CAR-T细胞难以识别和靶向肿瘤细胞。

研究团队一直致力于研究HER2 CAR-T疗法。这项开放标签、剂量递增Ⅰ期临床试验设计，旨在评估HER2 CAR-T细胞在淋巴细胞清除后的安全性，次要终点是评估其抗肿瘤活性。该临床试验分为三个治疗组，研究者首先招募患者进入A组，观察安全性。若未出现剂量限制性毒性，则继续招募患者进入B组，使用更强的淋巴细胞清除方案。同样，若未出现剂量限制性毒性，则继续招募患者进入C组，输注更高剂量的CAR-T细胞。临床试验最后选取了14例符合条件的HER2过量表达肉瘤患者。

在氟达拉滨和环磷酰胺联合淋巴细胞清除后，患者可安全耐受高达1×108个HER2 CAR-T细胞/m2的剂量。多数患者出现细胞因子释放综合征（CRS），但均可通过支持性治疗得到控制。未观察到与HER2 CAR-T细胞相关的严重神经毒性或心脏毒性。

在接受治疗的14例患者中7例（50%）患者疾病稳定或缓解，其中6例（66.6%）患者来自B组。1年生存率为46%，中位随访时间为8.2个月。1例患者在接受多次CAR-T细胞输注后达到完全缓解，并持续缓解超过6年。

与未进行淋巴细胞清除的患者相比，氟达拉滨和环磷酰胺联合淋巴细胞清除可显著提高HER2 CAR-T细胞的扩增和持续时间。淋巴细胞清除在提高CAR-T细胞疗效方面起着关键作用。研究结果显示，淋巴细胞清除可以通过清除体内淋巴细胞，为CAR-T细胞的增殖和扩增创造空间，并调节体内细胞因子水平，从而提高CAR-T细胞的疗效。

尽管CAR-T细胞在体内得到扩增，但多数患者的CAR-T细胞水平在第6周时显著下降。CAR-T细胞在体内的持久性有限，是限制CAR-T细胞疗法治疗实体瘤疗效的主要因素之一。重复输注CAR-T细胞可提高CAR-T细胞的生物利用度，并且耐受性良好。

肿瘤微环境对CAR-T细胞的浸润和杀伤能力也具有重要影响。肿瘤微环境中免疫细胞的丰度和组成与肉瘤类型、CRS严重程度和治疗反应相关。研究者认为，需要进一步研究肿瘤微环境的特征，并开发能克服肿瘤微环境中免疫抑制的CAR-T细胞或联合其他治疗方法。

这项Ⅰ期临床试验表明，在淋巴细胞清除后，自体HER2 CAR-T细胞治疗晚期肉瘤患者是安全的，并具有一定的抗肿瘤活性，这为CAR-T细胞疗法治疗实体瘤带来了新希望。

（编译 张嘉佳）