奥地利研究者Popow等开发了针对KRAS的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），这款名为ACBI3的PROTAC分子可有针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种突变体。体外研究数据表明，研究者认为降解KRAS相较抑制KRAS是一种更优的策略，不仅对KRAS突变功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在动物模型中，该药物也起到了有效的抗肿瘤作用。（Science. 2024, 385: 1338-1347.）

PROTAC是一种新颖的药物策略，它的两个不同特异性的配体可以分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。与传统的靶向抑制相比，KRAS降解可在更广泛的KRAS突变体中产生更持久的调控作用，并在小鼠实验中有效抑制肿瘤生长。揭示了一条利用小分子降解剂治疗KRAS驱动癌症的全新途径。

相较传统的识别靶蛋白活性位点的抑制剂，PROTAC对识别位点的要求较低，也不需要很高的亲和力。此外，PROTAC可以完成一轮泛素化后继续结合下一批靶蛋白，因此理论剂量很低。

目前，已经有基于PROTAC的疗法获批，临床上也有25种以上的PROTAC药物正在进行试验，可以说PROTAC是相对成熟的治疗策略。

研究者选择了之前发现的一个KRAS口袋结合位点，泛素连接酶则选择了VHL，并进行了多轮优化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元复合体的稳定性。实验发现，KRAS突变细胞株中，降解KRAS抑制增殖的效力是抑制KRAS的10倍以上，持续抑制KRAS表达72小时。这可能预示着降解KRAS是一种更高效的策略。优化产物之一的化合物4，针对17个常见的KRAS突变，可有效降解其中的13个。

研究者得到了降解剂ACBI3分子。作为一种能够选择性降解大部分致癌KRAS突变体的单一化合物，ACBI3可降解并灭活17种最常见的KRAS突变体中的13种，包括癌症中最常见的KRAS G12D。相比于靶向抑制KRAS的化合物，通过募集E3连接酶进行KRAS降解的ACBI3效力高出10倍以上，并且可以长期抑制下游的信号传导、产生更持久的抑癌效果。

在随后的小鼠实验中，ACBI3分别有效抑制了KRAS G12D突变型结直肠癌，以及KRAS G12V突变型卵巢平滑肌肉瘤细胞系的生长。研究者观察到，ACBI3可抑制体内致癌 KRAS 蛋白水平，最终导致肿瘤消退。这些数据为泛KRAS降解提供了临床前治疗概念证明。

在实验动物中，ACBI3通过每日多次皮下给药（30 mg/kg），治疗14天，GP12d荷瘤小鼠肿瘤显著消退，生长抑制率达到127%。小鼠体重不受药物影响，说明ACBI3耐受良好。不过研究者观察到小鼠皮肤损伤，认为可能是药物或者给药方式存在问题，后续实验采用了腹腔注射的方式，同样观察到不错的疗效。

从该研究结果来看，PROTAC是泛KRAS对策的有力候选之一，但实验中考虑到生物利用度，采用的给药方式为皮下或腹腔注射。相较之下，已经获批的两款KRAS抑制剂均为口服，使用便利性上还相差很多。

由于缺乏可靶向的口袋结构，RAS蛋白一度被认为是“不可成药”靶点。而如今，学界已经率先攻克了KRAS G12C突变，通过靶向其活性残基，掌握了抑制该突变的手段，包括两款已经获批的小分子药物sotorasib和adagrasib。

不过KRAS突变种类繁多，如目前的另一个新药研究热点KRAS G12D，是胰腺癌、肠癌等癌种的常见突变。如何将其他KRAS突变控制住，是悬而未决的问题。

该研究发现为泛KRAS策略提供了选择，PROTAC药物可针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种。相较抑制KRAS可能是更优的策略，对KRAS突变功能的限制效率更高，效果更持久，值得进一步深入研究研讨。

基于PROTAC的KRAS降解策略可能比变构抑制剂具有多种优势。例如，识别KRAS的部分本身不会损害KRAS功能，从而扩大了KRAS抑制剂的化学光谱；PROTAC不需要高亲和力化学计量结合；在诱导KRAS降解后，PROTAC会催化并可用于降解其他靶点，从而降低所需的有效剂量。

基于PROTAC的泛KRAS降解剂进一步提高了治疗KRAS驱动癌症的机制多样性。目前，有超过30种针对KRAS的疗法正在接受临床评估。基于这项最新进展，未来或将延伸出更多安全、高效的通用性疗法，让曾经的不可成药靶点有药可治。

（编译 张俊熙）