美国研究者Bréart等报告的研究显示，白介素-27（IL-27）可帮助CD8+细胞毒性T细胞（CTL）维持代谢适能性和细胞毒性功能，使其在肿瘤微环境中保持抗肿瘤战斗力，激活相应受体可使IL-27发挥作用与现有免疫疗法协同增效。（Nature. 2025年2月5日在线版）

IL-27是IL6/IL-12细胞因子家族成员之一，细胞因子可对T细胞和抗肿瘤免疫带来影响。既往研究证实，IL-27可作用于CD4 +T 细胞，通过助力TH1型CD4 +T细胞分化等正向调控免疫应答，不过IL-27对CD8+细胞毒性T细胞影响尚不清楚。

研究团队基于TCGA数据库中皮肤黑色素瘤（免疫原性较强）资料及肿瘤模型小鼠RNA测序数据，分析了细胞毒性T细胞标志性基因（如GZMA/B/H等）的表达特征与各类细胞因子编码基因表达水平相关性，发现细胞毒性T细胞基因表达特征与IL-27两个亚基的编码基因即IL27和EBI3表达水平呈强相关，提示IL-27可能在细胞毒性T细胞功能调控中发挥重要作用，该结论可外推到不同实体瘤。

测序数据表明，肿瘤微环境中的IL-27仅由髓系细胞产生，表达相应受体IL-27R的限于T细胞和NK细胞。IL-27与受体结合后，激活其内部的STAT1和STAT3信号通路，上调多个细胞毒性和细胞增殖相关基因的表达，使细胞毒性T细胞处于高战斗力和高速增殖的状态，能高效识别和杀死肿瘤细胞；维持快速增殖状态对维持肿瘤微环境中的细胞毒性T细胞数量非常重要，只有足够的细胞毒性T细胞才能有效对抗肿瘤；同时增强其糖酵解和氧化磷酸化能力，为其提供能量供应。

研究发现，对荷瘤小鼠使用IL-27中和性抗体，可使肿瘤加速生长，瘤内浸润的CD8+细胞毒性T细胞显著减少，细胞毒性标志物表达水平和增殖速率显著下降。IL-27与PD-L1抑制剂联合使用可产生协同增效，小鼠实验中，注射编码IL-27的重组表达质粒来激活IL-27R，联合PD-L1抑制剂使用较单独使用IL-27或PD-L1抑制剂可更显著抑制肿瘤生长。

由于细胞因子在体内会被快速清除，直接使用IL-27本体用于临床治疗可能难以达到理想效果。研究者开发了一种与IL-27作用相似但半衰期延长200倍的异二聚体蛋白IL-27-Fc，这种蛋白由IL-27的两个亚基与IgG2a Fc片段融合而成，IL-27-Fc能与IL-27一样帮助CD8+ 细胞毒性T细胞维持高战力和高速增殖状态，对荷瘤小鼠发挥相似的抗肿瘤效果。

研究团队分析了多项临床试验数据，发现接受PD-L1抑制剂单药治疗的晚期肺癌（OAK研究）和尿路上皮癌患者研究（IMvigor210/211研究）中，IL27和EBI3基因高表达与患者对免疫疗法应答良好和预后良好相关，提示IL-27可作为筛选适合免疫疗法患者人群的标志物。

 （编译 张瑞轩）