2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2025）于1月23～25日在美国旧金山召开。这一全球瞩目的学术盛会汇聚了胃肠道肿瘤领域的前沿研究进展，涵盖食管癌、肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等，诸多热点研究值得关注。

BRAF V600E突变转移性结直肠癌

双靶向联合化疗带来显著ORR改善

美国MD安德森癌症中心Kopetz在会上报告的研究显示，靶向治疗encorafenib和西妥昔单抗联合mFOLFOX6方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）化疗，一线治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，使客观缓解率（ORR）呈现统计学和临床双重意义的改善，ORR分别为60.9%和40.0%。各亚组获益一致，中位总生存未达到，但显示潜在的长期生存获益。（摘要号 16）

根据美国国家癌症研究所的数据，每年有超过15万例患者被诊断为结直肠癌，使其成为美国第4大常见癌症类型。BRAF突变发生在8%~12%的病例中，与肿瘤侵袭性生长、标准治疗的疗效低和预后差有关，患者中位总生存期不到12个月。此前，没有一线靶向治疗被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。

该项名为BREAKWATER研究的临床试验为28个国家的多机构合作。研究入组637例16岁或以上既往未治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，随机分组分别接受encorafenib和西妥昔单抗加mFOLFOX6的三联治疗（236例），encorafenib和西妥昔单抗的双药联合治疗（158例），或联合或不联合贝伐珠单抗的标准化疗（243例）。

主要终点ORR的评估是在各组入组的前110例患者中进行。总生存期（OS）是关键的次要终点。仅当ORR差异具有统计学显著性时，才分析OS。

此次报告的是encorafenib+西妥昔单抗+ mFOLFOX6和SOC组的双主要终点之一ORR，以及OS、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和安全性的首次中期分析。

结果显示，encorafenib+西妥昔单抗+mFOLFOX6组（EC+mFOLFOX6组，110例）的客观缓解率（ORR）为60.9%，其中68.7%的患者缓解持续时间至少为6个月，而mFOLFOX6组（SOC组，110例）为40.0%（OR=2.443，单侧P=0.0008）。

对患者亚组进行分析时，三联疗法在各亚组中均有益处，包括癌症扩散到三个或更多器官的患者以及肝脏转移的患者。

OS的中位随访时间在EC+mFOLFOX组为10.3个月，SOC组为9.8个月。中位OS分别为未达到和14.6个月（HR=0.47，P=0.0000454）。此次OS分析为中期分析，数据尚不成熟，OS差异未达到统计学显著性（预设单侧P值为0.000000083）。

三联药物的安全性与每种药物已知的安全性一致。未发现新的安全信号。最常见的不良事件包括恶心、皮疹、疲劳、呕吐、腹痛、腹泻和食欲下降——所有这些不良事件至少在25%的患者中出现，并且在治疗组间相似。无进展生存期和OS的最终计算将在试验的下一阶段进行正式评估。

该研究数据支持FDA于2024年12月加速批准这种新型治疗组合，为BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者提供了有效的新的一线治疗选择。

Kopetz表示，这种新方案强调了双重靶向治疗与化疗结合的重要性，以改善一线患者的预后，持久的缓解是改善这些患者生活质量的重大进展。这些结果支持这种组合疗法作为BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的新的一线治疗标准。该研究也表明了在诊断中快速识别结直肠癌分子亚型以优化患者治疗策略的重要性。

研究人员提出，该试验的未来分析可能会阐明encorafenib和西妥昔单抗与mFOLFOX6联合使用的预测性生物标志物。

 （编译 邓敏）