美国Georgetown大学Lombardi综合癌症中心四位胃肠肿瘤专家在日前举行的Ruesh胃肠肿瘤中心年度研讨会上，对2014年胃肠道肿瘤领域的进展进行了盘点和解读，这次研讨会的主题是“Fighting a Smarter Wasr Against Cancer”。2014年上消化道肿瘤、胰腺癌、肝细胞癌和结直肠癌领域分别有哪些重大进展值得关注，精彩不容错过。

胃癌：有了Ramucirumab 免疫治疗将是新宠

胃癌最大的新闻就是上市的新药，FDA批准血管生成抑制剂Ramucirumab(Cyramza)治疗接受过氟脲嘧啶或铂类化疗的不可切除或转移性晚期胃癌或胃食管交界部腺癌。这是第一种获批用于治疗胃癌的抗血管生成药物，结肠癌和其他消化道肿瘤有贝伐珠单抗和Aflibercept等抗血管生成药物，胃癌这还是头一次。

Ramucirumab不存在标志物选择问题，不像曲妥珠单抗(赫赛汀)只对过表达HER2的小部分患者有效。Ramucirumab还有一个特别之处就是单药应用，曲妥珠单抗用于治疗胃癌需联合其他药物治疗，像贝伐珠单抗和Aflibercept治疗结肠癌一样需联合其他治疗。

FDA最初于4月份批准Ramucirumab单药应用适应证，这一批准是基于REGARD研究结果，该研究显示Ramucirumab较安慰剂有卓越的生存获益。接受Ramucirumab治疗患者的中位总生存为5.2个月，而安慰剂组为3.8个月(HR=0.776，P=0.047)，校正其他预后因素进行多变量分析后该生存获益仍然显著(P=0.042)。

到9月份，FDA批准Ramucirumab联合紫杉醇治疗晚期胃癌或胃食管交界部腺癌，这一批准是基于另外一项Ⅲ期临床研究(RAINBOW研究)结果。该研究显示，与安慰剂联合紫杉醇相比，Ramucirumab联合紫杉醇带来显著的总生存改善(9.6个月 vs. 7.4个月，P=0.017)，无进展生存也有显著改善(4.4个月 vs. 2.86个月，P<0.001)。

胃癌是全球范围内第二大肿瘤相关死因，美国胃癌负荷较低，但东亚国家仍然面临巨大的胃癌防治挑战，尤其中国晚期患者比例较大。有了新的治疗选择对晚期胃癌患者无疑是令人振奋的。

生物制剂的毒性反应较小，这对已接受过部分或全胃切除的出现复发的患者来讲，异常重要，这些患者需要接受单药或双药化疗，但同时自身机体的耐受性又较差。Ramucirumab可单药或联合一种化疗药物为患者带来获益，同时又不带来严重的毒性反应，无疑是极好的。

Ramucirumab在胃癌其他线治疗以及在其他肿瘤中的应用也正在被探讨，不过预测未来5年，免疫治疗将是胃癌治疗领域的新宠。许多开发免疫治疗的公司正致力于探讨免疫治疗在多种肿瘤中的应用包括胃肠道肿瘤，胃癌就是其中被积极探索的一个肿瘤，有些免疫治疗制剂已进入临床试验阶段，还有一些正在研发当中，目前虽然还没有研究数据，但这些很令人期待。

胃肠间质瘤：缝缝补补又3年?

3年辅助伊马替尼(格列卫)治疗，已成为有显著复发风险的切除原发肿瘤的胃肠间质瘤患者的标准治疗。不过目前对这种标准治疗又有了新的审视，新的研究提示这种治只是延迟了肿瘤复发而并未挽救生命，接受治疗的患者并未真正好于从未接受治疗的患者。

随着时间迁移，研究结果趋于成熟，治疗的真正获益越来越清晰起来。不过还有一项Ⅱ期临床研究探讨5年辅助治疗对生存的影响，还是需要再等一等该研究的数据，届时再定夺。

对GIST患者的分层是基于多个指标的，包括肿瘤部位和大小以及有丝分裂纸指数，基于这些指标的综合，来分析哪些患者可从辅助治疗获益，研究数据到目前为止还一无所得，为何给予3年治疗，有人认为3年治疗好，但没有证据支持就应该3年，多了不好。

早期研究结果为3年伊马替尼治疗定了调，一项比较1年治疗与3年治疗的研究显示，3年较1年治疗不管对患者的总生存还是无复发生存都有改善，毒性反应发生率相似，从此就有了3年伊马替尼治疗一说。不过，当有了更长期的研究数据以及对伊马替尼预防复发的作用有了更好的了解后，这可能就不能依然作为临床实践标准了。

肝癌：失望与希望并存

2014年肝癌治疗领域没有新药出现，不过还是有重要的进展的，当然也有令人失望的，对新的治疗方案的探索还在继续。对肝细胞病理生理学的认识的加深是比较重要的进展了。

先说喜，一项新的研究证实了高脂膳食与肝癌风险的关系，该研究发现，厚壁菌，肠道菌群的一种，可增加脂多糖和一种增加肝癌发生和发展风险的胆酸的生成。另外一项不错的研究也是基础研究，有望为为未来的生物标志物探索打下基础。丙肝病毒感染治疗的必要性得到了一项Meta分析结果支持，治疗后获得持续病毒学缓解的患者死亡风险较低(60%~84%)，发生肝癌的风险也较低(68%~79%)，需要接受肝移植的几率也较低(90%)。过去几十年，丙肝治疗有了长足进步，目前又明确了根除丙肝病毒感染可实实在在降低肝硬化和肝癌死亡率，这显然已不仅是肿瘤科医生要了解的了，消化内科医生也应了解，对于丙肝感染风险人群应进行筛查，有慢性感染的人群应积极给予治疗。

另一项研究为肝细胞癌患者肝移植前降期的益处提供了证据支持，降期可为患者带来非常好的5年无复发生存和总生存，局部治疗使得187例患者中的119例具备了肝移植指征，80%的接受移植的患者术后生存5年以上。

Milan标准被认为是肝硬化和肝细胞癌患者接受移植的选择的金标准，根据这一标准，单发病灶不超过5 cm的患者以及2~3处病灶不超过3 cm的患者可以接受移植。肿瘤较大的患者降期后可能就符合了这一标准，研究证据也支持新诊断肝细胞癌患者多学科综合治疗的重要性，尽管有些患者接受了局部治疗，但他们可能也还是需要多学科和移植的团队进行评估。

说到忧，有些对新治疗药物和方案的探索得到了令人失望的结果。目前唯一获批的肝细胞癌全身治疗药物就是索拉非尼了，该药于2007年获批。从那以后，不断有新的靶向药物被积极的探索中，通常都以索拉非尼或安慰剂做对比。往往即使早期研究取得比较好的结果，到了Ⅲ期临床试验阶段就无果而终了。

2014年一年就有多项Ⅲ期临床试验得到阴性结果，其中就有STORM研究，该研究评估索拉非尼辅助治疗疗效，患者术后随机分组分别接受索拉非尼或安慰剂治疗，不过没得到生存差异。该研究进行了好多年，得到这样的阴性结果难免令人扼腕。

还有一个比较有希望的治疗药物就是Tivantinib(ARQ 197)，这是一种口服c-MET蛋白抑制剂。c-MET表达水平升高的肝细胞癌患者，其生存期较低表达患者短。一项Ⅱ期随机临床研究显示，Tivantinib可改善c-MET高表达肝细胞癌患者的生存，提示c-MET不光是预后指标还是疗效选择标志物。Tivantinib疗效以及c-MET作为疗效标志物的价值正在国际多中心随机临床研究中被探讨。

胰腺癌：向着更好的治疗前进

胰腺癌治疗的进步是要滞后于其他胃肠道肿瘤的，尽管过去几十年不懈努力，但胰腺癌患者5年生存率仍低迷在不到5%，尽管进步慢，但也不是一点改观没有的。不光一线治疗较过去有了进步，现在我们能给患者提供二线、三线的治疗了，这在以前是不敢想的。

2011年之前，唯一的治疗药物就是吉西他滨，可带来约6个月的生存，一项法国研究者在ASCO年会上报告的研究显示，利用目前可用的药物，还是可为患者带来生存改善的。该研究显示，FOLFIRINOX方案(5-FU、亚叶酸钙、伊立体康、奥沙利铂)毒性反应较吉西他滨大，但可带来生存期的显著延长(11.1个月 vs. 6.8个月)，1年后，48.4%的接受联合方案治疗的患者生存，仅接受吉西他滨治疗的患者该比例为20.6%。两年后，另一项研究显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨可较吉西他滨单药改善患者总生存。

2014年尽管没什么大的突破，但小的进步还是有的，尤其是二线和三线治疗。卡培他滨联合治疗骨髓纤维变性的药物Ruxolitinib作为转移性胰腺癌的二线治疗，虽然总体研究结果是阴性的，但有C反应蛋白高表达的转移性胰腺癌患者还是有获益的，这部分患者中接受联合治疗者的3个月和6个月生存率分别为48%和42%，安慰剂组分别为29%和11%。

另一项新的二线治疗研究探讨了MM-398(伊立体康的纳米脂质体包裹的新剂型)联合5-FU和亚叶酸钙较5-FU+亚叶酸钙治疗患者有较好的总生存(6.1个月 vs. 4.2个月)。

另外一个研究领域就是辅助治疗了，即使手术比较成功，患者还是有复发风险，即使手术患者的5年生存率也是不到5%。有研究显示，术后化疗和吉西他滨治疗可改善患者转归。生物标志物和免疫治疗研究是几乎所有肿瘤研究领域的热点，胰腺癌的这些研究也是看到了一丝希望。

首先被发现的可能的标志物就是BRCA2基因突变，BRCA基因突变在胰腺癌中也还是有3%~5%的突变率的。PARP抑制剂已在乳腺癌和卵巢癌中证实对BRCA突变患者有临床疗效，当在胰腺癌中进行探讨了，也有望获得一定发现。

另外一个研究兴趣点就是细胞周期相关基因突变，胰腺癌的细胞周期相关基因突变较常见，这尚处于早期临床前研究阶段，但近期一项研究已开始对靶向细胞周期依赖激酶进行探讨。

免疫治疗能带来新的契机吗，回答是肯定的。新的靶向PD-1和PD-L1通路的药物可能有效，在2014年胃肠肿瘤研讨会上，有报告显示，两种抗肿瘤疫苗的免疫治疗策略第一次在临床试验中显示免疫治疗可在胰腺癌中发挥疗效。

结直肠癌：分子分型治疗进行时

结直肠癌是西方国家最常见的胃肠道肿瘤，不过2014年结直肠癌领域没有哪项能算上特重大的进展，要数可能还得数生物标志物带来疗效和临床试验入组上的改进。

对所有考虑接受抗表皮生长因子受体抑制剂治疗的患者，进行KRAS基因检测已成为常规，但是时候在这一认识上更进一步了。研究发现，约20%的患者有其他RAS突变。40%的患者有KRAS基因突变，这些患者接受EGFR抑制剂治疗有害无益，而有其他RAS突变的患者亦是如此。也就是说，接受这类药物治疗的人群进一步缩小了，同时治疗获益率也相应提高了。

问题是对其他RAS突变的认识并不充分，相应的可对这些基因进行检测的实验室也难找。不过在给予帕尼单抗和西妥昔单抗治疗之前，还是应该进行这些基因突变的检测。

辅助治疗是另外一个需深入研究探讨的领域，以便能筛选可真正获益的患者。患者应可被分为四类，一类是手术即可治愈的患者，不需再接受辅助化疗，第二类是需要接受5-Fu化疗即可治愈的患者，第三类是接受5-FU和奥沙利铂治疗后可治愈，第四类是不管是否接受化疗都会进展的患者。现在问题是没有对患者进行这样的区分，几乎所有患者均接受了辅助化疗，不需要接受化疗的和根本不会获益的患者也接受了治疗。研究者们致力于研究可用来进行这样的患者划分的分子标志物，目前有Oncotype DX，但达不到这样的效果，ColoPrint能不能达到，还在研究当中。

ColoPrint是18基因检测，用来预测Ⅱ期结直肠癌术后远期复发风险。此前研究发现，这一检测在筛选高危患者方面优于临床因素，可晒出T4、有穿孔、评估淋巴结数少于12个、组织学分级高的患者。

还有一个热点就是维持治疗了，接受初始治疗有效的患者可能因不良反应继续接受此前治疗有困难，许多研究显示可给予更小剂量或方案达到肿瘤控制和患者生活质量更好的目的，。问题是肝转移癌患者切除后该如何维持治疗，实在没有证据指导是否应给予全身治疗。因此需要开展研究探讨术后没有疾病残留的复发高风险患者的治疗，研究结果将为目前的临床实践带来指引。

(编译 冯翔)