宾夕法尼亚大学Perelman医学院及诺华公司生物研究所的研究发现，经修饰的免疫细胞能寻找并攻击小鼠致死性脑肿瘤，且能安全有效地控制肿瘤生长。该研究结果为针对胶质母细胞瘤患者近期开展的临床试验做了很好的铺垫。（Science Translational Medicine.）

宾夕法尼亚大学Abramson肿瘤中心血液肿瘤的Marcela Maus教授认为2010年开展的一系列实验发现，基因修饰的T细胞在治疗部分血液肿瘤上有一定效果，但将此方法运用到实体肿瘤治疗却有一定难度，运用基因修饰T细胞技术的挑战一方面是找到作用于肿瘤细胞而非正常组织的最佳靶点，这是T细胞治疗有效且安全的关键所在。

临床前实验

美国匹兹堡大学肿瘤中心的Hideho Okada教授及其研究团队联合开展的临床前实验，细述了基因修饰T细胞的设计及运用。运用基因工程使这类T细胞表达一个能靶向表皮生长因子受体（EGFR Ⅷ）突变的嵌合抗原受体，而表皮生长因子受体在30%的胶质细胞瘤患者的肿瘤中有表达。有EGFR Ⅷ突变表达的患者多为恶性程度高的胶质细胞瘤。这类肿瘤使用常规治疗方案效果不佳且更容易复发。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经外科主任M. Sean Grady教授认为患有此类脑肿瘤的患者预后差，大多数患者确诊后生存时间少于18个月，该研究为多个领域专家共同开创革新脑肿瘤的个体免疫治疗。Maus教授将一系列特征性EGFR Ⅷ CAR-T细胞实验形容为创世纪的“杰作”。首先，该团队研制并且检测了多种抗体，或单链抗体可变区基因片段（scFv），可捆绑表达EGFR Ⅷ的细胞。严格的检测识别突变EGFR Ⅷ蛋白的scFv证明了他们没有表达于正常细胞上；未突变的EGFR蛋白广泛表达于正常细胞。此研究接着合成了一组人源性的scFv并且检测其特异性及对CAR修饰T细胞的作用。除了检测这组人源性scFv，该研究组选择了一个scFv进一步研究其在选择性捆绑EGFR Ⅷ阳性细胞多于正常非EGFR Ⅷ阳性细胞。研究者同时评估了利用EGFR表达正常的皮肤细胞在小鼠和人类皮肤移植后的EGFR Ⅷ CAR-T细胞。在此模型中，他们发现经过处理的EGFR Ⅷ CAR-T细胞不会攻击正常EGFR的细胞。接着检测了关键scFv的抗肿瘤效应。研究人类肿瘤细胞，科学家们认为，EGFR Ⅷ CAR-T细胞能增殖并且分泌细胞因子以对抗表达EGFR Ⅷ蛋白的肿瘤细胞。重要的是，通过MRI等手段，研究者们发现EGFR Ⅷ CAR-T细胞在不同的胶质细胞瘤鼠模型中能控制肿瘤增长。通过MRI等手段，科学家发现小鼠脑部的肿瘤出现萎缩的现象，当这种疗法和化疗药物替莫唑胺联用时，一些小鼠脑部的肿瘤甚至消失。

临床Ⅰ期试验

基于前期实验的结果，研究者设计了临床Ⅰ期试验，实验中CAR-T细胞转导了人源性的scFv靶向EGFR Ⅷ，该研究对象包括携带突变EGFR Ⅷ基因的新患者及复发型患者。该试验计划由神经外科Donald M. O'Rourke教授和神经外科医生、神经肿瘤学医生、神经病理学家、免疫学家、和输血医生合作完成。这个试验开始时先将每例患者的部分T细胞通过类似透析的血浆分离置换法分离出来，然后通过病毒载体的基因工程技术使细胞能发现表达EGFR Ⅷ的细胞。接下来将处理的细胞回输到患者体内，内置信号域CAR能促进这些“猎人”T细胞。与常规T细胞治疗时会靶向正常细胞的情况不同，EGFR Ⅷ只存在于肿瘤组织中，以达到减少不良反应的效果。该试验将招募12例肿瘤表达EGFR Ⅷ的患者，分为两组，其中6例是接受过其他疗法治疗但未能收获理想疗效的患者，另外6例是刚刚确诊为恶性胶质瘤的患者在手术切除后同时仍有1 cm或者更多肿瘤组织存留。该研究目前进行中。

（编译 李瑞 审校 卢铀）