近日，美国联合治疗公司（United Therapeutics）的一种新药Dinutuximab（Unituxin）被美国FDA批准用于治疗高危成神经细胞瘤。该药物联合其他治疗可延长高危成神经细胞瘤患儿的生存，FDA认为该药物提供了一种临床治疗选择，同时满足了该病种迫切的治疗需求。（自FDA网）

FDA授予了Dinutuximab优先审批孤儿药资格，同时还向该公司授予了一项罕见儿科疾病优先审评券，它可授予以后不符合优先审评的一款药物申请优先审评（这是FDA自发起罕见儿科疾病审评券项目以来发布的第二个罕见儿科疾病优先审评）。FDA药物评价和研究中心、血液学和肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur医生强调该药是第一个获批专门用于高危成神经细胞瘤患者治疗的药物。

Dinutuximab是一种嵌合单克隆抗体，其作用靶点为成神经细胞瘤细胞表面的糖脂GD2，可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。该产品被批准用作综合治疗的一部分，包括手术、化疗及放射治疗，适用于接受一线多药物、综合治疗的患者。

联合治疗公司Roger Jeffs认为Dinutuximab成为首个获批治疗小儿高危成神经细胞瘤的药物是美国国家癌症中心（NCI）、儿童肿瘤学组织（COG）和联合治疗公司的合作努力的成果。NCI癌症治疗评估项目的Malcolm Smith认为成神经细胞瘤患儿将受益于这项合作成果，而Dinutuximab的药物开发途径将为今后开发其他儿科癌症治疗新药提供借鉴。加州大学注册研究的首席研究员Alice Yu也认此不仅是第一个成功的靶向非蛋白抗原的免疫治疗药物，而且也是第一个由研究者实施、NCI支持的通过Ⅲ期临床研究进行探索性新药申请的产物。

成神经细胞瘤是未成熟神经细胞演变成的一种罕见肿瘤，通常始发于肾上腺，也可能发生于腹部、胸部或临近脊柱的神经组织，常见于小于5岁的儿童。 约一半的成神经细胞瘤病例被诊断为高危病例，即使给予积极治疗，该类患者长期生存的可能也仅有40%～50%。

据NCI统计，成神经细胞瘤在儿童中的发病率为1/10万，在男孩中相对常见。美国每年有新确诊成神经细胞瘤患者650～700例。  

Dinutuximab的获批源于一项纳入226例高危成神经细胞瘤儿童患者的多中心、开放的随机临床研究（由COG指导的ANBL0032试验）。患者年龄从11个月至15岁（中位年龄3.8岁），这些患者已接受过强化治疗，并治疗至少达到部分缓解，治疗手段包括多药化疗、手术加巩固化疗，以及随后的骨髓移植支持和放射治疗。强化治疗后，患者被随机分配分别接受口服维甲酸药物、异维A酸（RA）、或RA加新药Dinutuximab及白介素-2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子联用（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子被认为可通过刺激免疫系统来增强Dinutuximab的活性）。

该研究主要研究终点是研究者评估的无事件生存（EFS），该指标定义为从随机化至复发、疾病进展、继发恶性肿瘤、或死亡的时间，此外该研究还评价了总生存（OS）情况。治疗后3年，Dinutuximab联合用药组中63%的患者存活和无肿瘤生长或复发，异维甲酸组为46%。在最新的生存分析中，Dinutuximab联合用药组存活比例为73%，单药异维甲酸组为58%。联合治疗公司强调，在最近的生存分析时间点，虽然两组的中位生存期皆未达到，但两组已有生存差异（HR=0.58，95%CI 0.37～0.91）。第七次中期分析观察到联合治疗组EFS获益（HR=0.57，95%CI 0.37～0.89），单用异维A酸组的剩余4例患者交叉至联合治疗组，联合治疗组的中位EFS未达到，单药组的中位EFS为1.9年。

Dinutuximab的药品标签中附有黑框警告，提示患者和卫生保健人员该药物会刺激神经细胞，从而导致严重疼痛并需要使用静脉麻醉药品治疗。Dinutuximab还可能会导致神经损伤和危及生命的注射反应，包括上呼吸道肿胀、呼吸困难、低血压。Dinutuximab的其他严重副作用包括感染、眼科问题、电解质异常和骨髓抑制。Dinutuximab最常见的副作用包括严重疼痛、发热、低血小板计数、输注反应、低血压、低钠血症、肝酶升高、贫血、呕吐、腹泻、低钾血症、毛细血管渗漏综合征、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少、荨麻疹和低钙血症。该药的推荐剂量是17.5 mg/m2/d，静脉输注10～20小时，连续4天，最多5个疗程。Dinutuximab给药前、期间和完成后2小时静脉给予阿片类药物以缓解神经性疼痛；同时需要静脉水化和抗组胺药、镇痛药、退烧药等。

（编译 唐菲 审校 卢铀）