2015ASCO淋巴瘤热点报道
第51届美国临床肿瘤学会年会于2015年5月29日至6月2日在芝加哥迈阿密展览中心召开。今年的会议主题是“创新与启示：将数据转化为认知”，旨在讨论如何将研究成果应用于患者。在淋巴瘤领域，重点报道了新的靶向药物和嵌合抗原受体T细胞治疗淋巴瘤的相关研究。
一、靶向药物新进展
此次会议关于淋巴瘤的靶向治疗主要集中于两方面：(1)新型抗体和小分子靶向药物治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤;(2)CD30偶合抗体用于HL和DLBCL一线治疗。
通过以下途径可发展新的治疗B-NHL的抗体药物：修饰Fc段或增强与抗原的结合力，增加抗CD20抗体的ADCC效应及细胞毒作用获得新型抗CD20抗体，如Obinutuzumab和Ublituximab;发展针对新靶点如CD19的抗体MOR208;偶联其他药物增加抗体的杀伤作用，如CD79b抗体与MMAE偶合药物Polatuzumab Vedotin。
GADOLIN试验是一项多中心随机Ⅲ期临床研究，旨在对比复发难治惰性NHL患者中应用Obinutuzumab联合Bendamustine(GB)和Bendamustine单药(B)的疗效和安全性。共入组396例患者，GB组194例，B组202例。该研究的主要研究终点为独立放射性检查的PFS(IRF-PFS)。IRF-PFS在B组为14.9个月，GB组未达到(P=0.00011)。
不良反应(AE)方面：≥3级AE在B组为62.1%，GB组为68%;中性粒细胞减少和输注反应在GB组较常见，但肺炎和贫血在B组较常见。因此，GB联合后Obinutuzumab维持治疗是利妥昔单抗(R)耐药的难治复发惰性NHL患者的一项有效的治疗选择。但是研究者也提出，由于诱导治疗结束时两组间的PFS相似，故PFS获益是否源自维持治疗，如B组加G维持治疗结果如何?另外，由于BR常作为惰性NHL一线方案，故B已经在一线中应用，G和其他药物联合疗效如何?
此次会议还报道了Ublituximab，MOR208，以及Polatuzumab Vedotin等其他抗体治疗B-NHL的Ⅰ～Ⅱ期临床试验结果。Ublituximab是新型抗CD20抗体，该药联合BTK抑制剂Ibrutinib和PI3K抑制剂TGR-1202治疗16例复发B-NHL和CLL，13例可评价疗效，ORR为86%，起效快，安全性好，常见副反应为输液反应，发生率为25%，其他不良反应包括轻度呕吐、腹泻和乏力等，3～4级AE少见。
抗CD19抗体MOR208单药治疗复发难治B-NHL的Ⅰ期临床试验共入组89例患者，中位治疗周期数为2.2，ORR为22%，安全性好。即将进行MOR208与其他药物联合治疗DLBCL和惰性NHL的临床试验。抗CD79b抗体-MMAE偶合剂Polatuzumab Vedotin(PoV)单药治疗复发难治NHL有效，Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果提示，该药物1.8 mg/kg治疗8周期有效且耐受性好，下一步将进行DLBCL和FL中PoV 1.8 mg/kg联合免疫治疗的临床试验。
Brentuximab Vedotin是抗CD30单抗和抗微管药物MMAE的偶合药物，治疗复发难治HL的ORR为75%，有效持续时间为20.5个月。对复发难治DLBCL也有一定疗效，目前正在进行应用该药物对HL和DLBCL的一线治疗。对于早期无大包块的经典HL患者，ABVD化疗联合局部放疗是目前的标准治疗，但博来霉素具有肺毒性，放疗有远期毒性，因此研究者设计了一项Ⅱ期临床试验，早期无大包块的HL患者接受Brentuximab Vedotin单药治疗2周期后再联合AVD化疗4～6周期，不做局部放疗。已入组34例，2周期Brentuximab Vedotin单药后CR达53%，治疗结束时CR达91%;1年PFS为94%，1年OS为97%。不良反应以周围神经病多见，达25/34(74%)，其中8例3级，另外3～4级中性粒细胞减少也较常见。
因此，认为Brentuximab Vedotin联合AVD治疗局限期无大包块HL有效率高，但周围神经病及中性粒细胞减少性发热发生率也较高，下一步将进行Brentuximab Vedotin联合AD(减去VCR以减少周围神经病)的临床试验。此外，本试验中8例治疗结束1月时PET-CT检查为阳性的患者仅1例PD，其余均考虑为假阳性，说明PET-CT假阳性率高，值得注意。
由于R-CHOP治疗中高危DLBCL疗效欠佳，3年PFS为55%，在一项Ⅱ期临床试验中，研究者将两个不同剂量的Brentuximab Vedotin联合R-CHOP共6周期治疗CD30非选择性的中高危DLBCL(IPI 3～5分)。共入组53例，Brentuximab Vedotin 1.2 mg/kg组30例，1.8 mg/kg组23例，ORR为80%，而CD30+患者为84%，CD30-患者为83%;总CR为63%，CD30+患者为76%，CD30-患者为61%。认为Brentuximab Vedotin联合R-CHOP初治中高危/高危DLBCL疗效好，CD30+组比CD30-组CR率高，治疗持续时间更长。周围神经病在1.8 mg/kg剂量组发生率达30%，因此已经关闭该剂量组患者入组，新增加Brentuximab Vedotin 1.8 mg/kg+R-CHOP治疗CD30阳性中高危/高危DLBCL组。因此，Brentuximab Vedotin联合化疗一线治疗HL或DLBCL均显示出良好疗效，但周围神经病发生率高，需要进一步改进。
二、CAR T细胞治疗B-NHL
免疫治疗在沉寂多年后终获进展，主要体现在两个方面：一是阻断关键的免疫节点以打破肿瘤的免疫逃逸，如抗PD-1和PD-L1的单克隆抗体对多种肿瘤有效;二是细胞免疫治疗在血液肿瘤中显示出良好的前景。
“嵌合抗原受体T细胞治疗B细胞恶性疾病”是本次会议“临床科学论坛”的专题之一。来自纪念斯隆凯特林医院的研究者报道了一项在大剂量化疗和自体造血干细胞移植后应用针对CD19的CAR T细胞治疗难治复发侵袭性B细胞NHL的Ⅰ期临床试验结果。该临床试验共入组11例复发难治B细胞NHL，挽救化疗及自体造血干细胞移植后接受5×106/kg的19-28z CAR T细胞输注，仅1例发生剂量限制性毒性，11例中7例发生3级细胞因子释放综合征，尤以中枢神经系统毒性显著，但均完全可逆。10例可评价疗效的患者中有4例在移植后13～21个月时仍无疾病进展。
因此，复发难治B-NHL患者大剂量化疗及自体造血干细胞移植后5×106/kg的19-28z CAR T细胞输注安全有效。
来自Abramson癌症中心的研究者报道了针对CD19的另一种CAR T细胞，CTL019治疗B细胞NHL的Ⅱa期临床试验结果。该试验共入组30例CD19阳性复发难治B-NHL患者，其中22例(DLBCL13例，FL7例，MCL2例)。在化疗后1～4天内接受总量5×108 的CTL019输注。结果显示，DLBCL患者3月时的ORR为50%，中位PFS为90天，FL患者3月时的ORR为100%，中位PFS未达到，DLBCL和FL患者中位有效持续时间均未达到，2例MCL患者中仅1例有效。无相关死亡发生。
因此，尽管CAR T细胞的体内检测、持续时间等问题仍需进一步探索，但已经提示CAR T细胞治疗B-NHL可行、有效，且毒性可控。
三、异基因移植在PTCL一线治疗中的价值
T细胞淋巴瘤的治疗依然是淋巴瘤领域的难题，无论化疗还是靶向治疗均无显著进展。基于异基因造血干细胞移植在复发难治T细胞淋巴瘤中有一定疗效，研究者们发起了AATT研究来比较自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植一线治疗T细胞淋巴瘤，并在本次会议上汇报了中期分析的结果。
该研究计划入组140例，包括PTCL、NOS、AITL、ALK阴性的ALCL以及NK/T，鼻型等类型的初治T细胞淋巴瘤患者。随机分为两组，均接受4周期CHOEP化疗后，如疗效≥SD，则分别行自体或异基因造血干细胞移植，预期Allo-SCT能将3年EFS从35%提高至60%。参与中期分析的58例患者中Auto-SCT组30例，Allo-SCT组28例。由于疾病进展，感染等并发症，或缺乏供者，Auto-SCT组11例和Allo-SCT组15例，总共38%的患者未能进入移植程序;接受Auto-SCT的患者主要死于淋巴瘤进展，而接受Allo-SCT的患者则主要死于移植相关并发症，最终两组间EFS和OS均无统计学差异。
中期分析提示，该临床试验难以达到预期目的，已提前终止入组。已经入组的104例患者的最终结果将于2017年公布。由于AATT试验入组的患者中，34%为IPI 0～1分的低危患者，并且AITL等高危病理类型的患者比例低，难以从一线异基因造血干细胞移植获益，这可能是该试验得到阴性结果的主要原因。
目前AATT试验结果不支持T细胞淋巴瘤患者一线行异基因造血干细胞移植，如何更为准确地挑选出可能获益的高危患者，并减低移植相关死亡率是下一步研究的关键。
尽管淋巴瘤不是本次ASCO会议的“明星”病种，治疗上并没有重大突破的报道，但是在靶向药物研究和细胞免疫治疗等方面，都有一定进展，这些进展无一不是体现了本次会议的主题，即最科学地将研究结果和临床数据应用于临床实践中，最终转化为患者的获益。
