中山大学附属肿瘤医院 赵洪云

2015年在美国芝加哥举行的ASCO大会，肺癌领域研究很多，在2014年基础上更进一步，研究硕果累累、覆盖面广，给从事肺癌临床研究和治疗的学者、医者们提供了许多新鲜热辣的资讯美食。为更好地了解今年非小细胞肺癌(NSCLC)领域的研究热点，笔者选取了在今年ASCO大会上口头报告的7个很有代表性的研究，同时回顾近年来这些研究的相关进展并进行分析点评。

一、免疫治疗的热点研究

1. 抗PD-1/PD-L1药物的单药使用

程序性死亡受体1(PD-1)，是负调节T细胞活化的免疫关卡样受体;其配体PD-L1的表达已被证实与NSCLC预后不良有关。近年热点研发的抗PD-1的药物包括Nivolumab、Pembrolizumab，抗PD-L1的药物包括MPDL3280A等。自2013年首次报道其在黑色素瘤和肺癌患者中使用的疗效后，这类药物再加上抗CTLA4抗体Ipilimumab(IPI)等免疫抗体成为ASCO年会近几年的热点，这些药物在肺癌领域有多项Ⅲ期临床研究同时进行(表1)。

今年ASCO年会上公布了抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体单药对比多西他赛标准二线化疗的CheckMate 017研究、CheckMate 057研究、POPLAR研究的结果。CheckMate 017研究是Nivolumab对比标准治疗药物多西他赛二线治疗的Ⅲ期临床研究，目标人群是晚期肺鳞癌患者。主要研究终点是总生存期(OS)。研究发现，不依赖于PD-L1的表达水平，Nivolumab治疗患者的死亡风险比多西他赛低41%(HR=0.59，95%CI 0.44～0.79;P<0.001)。中位OS在Nivolumab组和多西他赛组分别为9.2个月和6个月(HR=0.59，P=0.00025)，值得注意的是，患者对Nivolumab的耐受性好，3/4级不良反应明显低于多西他赛(7% vs 55%)，疗效持续的用药患者比例明显高于多西他赛(63% vs 33%，图1)。

Checkmate 057研究设计与017非常类似，但目标人群是晚期非鳞NSCLC患者，主要研究终点中位OS在Nivolumab组和多西他赛组分别为12.2个月和9.4个月(HR=0.73，P=0.0015)。 Nivolumab的3/4级药物相关不良反应明显低于多西他赛(10% vs 54%)。但值得注意的是：PD-L1高表达亚组患者的生存获益优势更加明显(图2)。

POPLAR研究则是MPDL3280A对比多西他赛二线/三线治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究，MPDL3280A为抗PD-L1抗体，该药已被证明对肿瘤浸润免疫细胞(IC)和(或)肿瘤细胞(TC)表达PD-L1的NSCLC患者具有很好的疗效。POPLAR研究的目标人群是晚期NSCLC患者。主要终点是OS。该研究中位随访了12个月。PD-L1表达由中心实验室采用SP142抗体法进行免疫组化评分，表达评分具体为：肿瘤浸润细胞(TC) 0～3分或肿瘤细胞(IC) 0～3分。中期分析显示，在PD-L1高表达患者(TC 3分，或IC 3分)中，MPDL3280A治疗组患者较多西他赛治疗组有明显的治疗获益，客观缓解率(ORR)分别为38%和13%，中位OS获得延长(NR vs 11.1个月，HR=0.47)，中位PFS也获得延长(9.7个月 vs 3.9个月，HR=0.56);然而，在PD-L1低表达的患者中(TC 0分，或IC 0分)，两个治疗组中位OS、中位PFS和ORR都是类似的，MPDL3280A治疗组并不优于多西他赛治疗组(OS的HR为1.22)(图3)。安全性方面，MPDL3280A治疗组中有43%的患者出现3～4级不良反应事件，而多西他赛治疗组则有56%的患者出现了3～4级不良反应事件。

这几项临床研究给晚期肺癌患者带来了福音，CheckMate 017和CheckMate 057这两项Ⅲ期研究首次证实，Nivolumab无论在肺鳞癌还是非鳞NSCLC中二线治疗的疗效及OS均优于标准治疗药物多西他赛，且药物的毒性作用明显偏低，耐受性好。该研究为临床将来使用Nivolumab治疗NSCLC奠定了坚实的基础。但据上述研究更应充分认识到：筛选具有敏感靶标是非常重要和有价值的。虽然CheckMate017研究未发现肿瘤PD-L1的表达可以影响预后或预测疗效，但CheckMate057研究却向我们展示了PD-L1高表达患者更有生存获益，同样的药物在不同研究中采用不同的分子标志物分层就能得到不同的结果，这可能与选择了不同病理类型的患者有关，也与药物对不同病理类型肿瘤的作用有关。

由于上述研究的杰出成绩，2015年3月美国FDA已批准Nivolumab治疗含铂方案治疗失败的晚期肺鳞癌，但该药价格不菲，因此，继续研究抗PD-1抗体的敏感靶标是必须的和紧迫的。与抗PD-1有类似作用机制的抗PD-L1研究——POPLAR研究，通过采用高特异性和敏感性的免疫组化手段检测PD-L1在两种细胞中的表达(不同于其他研究只在肿瘤组织中进行检测)，从而进一步鉴别可能从MPDL3280A治疗中获益的患者，为将来更好地使用这类药物奠定了重要的基础，同时也再次肯定了PD-L1表达是预测抗PD-L1抗体治疗预后的重要标志物。

2. PD-1联合伊匹目单抗双重免疫药物治疗

Nivolumab/Pembrolizumab(Pembro，MK-3475)是抗PD-1单克隆抗体，Ipilimumab(IPI)是抗CTLA4抗体，这两类抗体近几年来在NSCLC的治疗方面都显示出明显的疗效。另外，有研究已发现抗PD-1药物和抗CTLA4药物联合治疗黑色素瘤的效果显著。2014年，ASCO年会上的壁报展示了Nivolumab联合IPI一线治疗晚期NSCLC的中期结果，该研究是剂量联合递增的Ⅰ期临床研究。Nivolumab和IPI的剂量级分别为1 mg/kg和3 mg/kg，两两联合共两组，联合四个疗程后用Nivolumab进行维持治疗，共入组了46例患者。主要的研究结果显示：各级治疗相关不良反应事件的发生率为85%(39/46)，其中3/4级不良反应事件占48%(22/46)，有3例患者出现治疗相关死亡。总有效率为22%，疾病控制率为55%。PD-L1表达与疗效不相关，低剂量联合已显示出疗效。可见，肺癌治疗领域的免疫联合治疗仍值得尝试。

在上述基础上，本届年会上由Pantaik教授口头报告了Pembro+IPI双重免疫抗体治疗晚期NSCLC Ⅰ期临床研究的中期结果。该研究设计与上述2014年联合治疗的设计类似，但目标人群为既往接受过≤2种治疗方案后进展的晚期NSCLC患者，Pembrolizumab的剂量级为2 mg/kg和10 mg/kg，IPI的则同上面研究，共入组17例患者，且以低剂量联合组患者为主(11例接受Pembro 2 mg/kg联合IPI 1 mg/kg的治疗)。

主要研究结果显示：各级治疗相关不良反应事件的发生率为59%(10/17)，其中3/4级不良反应事件占12%(2/17)，无治疗相关死亡。总有效率为35%(6/17)，疾病控制率为100%，有1例患者达到完全缓解(图4)。

2014年和2015年ASCO年会上报道的这两项研究设计类似，但结果有类似也有不同。2014年研究报道了更多的不良反应，2015年研究的疗效更加引人瞩目。这可能与不同联合用药有关(Nivolumab或Pembrolizumab)，但联合使用方式似乎更重要，2015年这项KEYNOTE-021队列D的中期分析纳入的患者以两药低剂量联合为主，Pembro 2+IPI 1联合组占65%(11/17)，2014年研究的Nivolumab 1+IPI 3联合组只占48%(22/46)。

虽然2015年联合研究例数较少，但Pembro + IPI两种免疫治疗联合对于复治的晚期NSCLC患者已显示出强大的抗肿瘤活性，尤其是较低剂量双药联合也不会降低疗效，这些结果值得进一步研究，但是由于例数少，对药物毒性作用观察的人群局限、时间有限，也是该研究存在的问题。结合2014年的数据，如果联合治疗的不良反应太大也会影响临床使用，同时高额的费用也是需要考虑的问题。由此可见，联合且低剂量治疗模式值得在晚期NSCLC患者中进行更大规模的临床研究来进一步验证。

二、第三代EGFR-TKI的热点研究

1. AZD9291

AZD9291是高选择性、不可逆结合的新型第三代的EGFR-TKI，在临床研究中发现其可以逆转T790M突变引起的第一代EGFR-TKI耐药。2014年ASCO上首次报道了AZD9291进行Ⅰ期临床研究的结果，招募的入组患者均为曾接受过EGFR-TKI治疗并耐药的患者，结果发现全组患者的客观有效率为51%，在中心实验室确定的T790M突变患者中，该药有效率(ORR)可达64%(57/89)，疾病控制率(DCR)可达96%(85/89)，最长疗效持续时间超过8个月。对T790M野生型的患者，ORR为23%(10/43)，这些结果确定AZD9291用于治疗一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)耐药，尤其是二次活检携带T790M突变的晚期NSCLC患者的治疗地位。

2015年ASCO年会上则报道了晚期NSCLC患者接受AZD9291作为一线治疗的Ⅰ期临床研究(AURA研究)结果。入选了60例有EGFR基因突变且未治疗过的晚期NSCLC患者，各30例分别接受AZD9291 80 mg和160 mg治疗，其中19号外显子突变的比例为37%，20号外显子(L858R)突变率为40%，其他敏感突变类型占3%，T790M突变的比例为8%。从研究设计来看，该研究并不是针对逆转耐药来进行设计的。结果显示：总体客观缓解率为70%(95%CI 57%～81%)，Ⅱ期研究中推荐剂量80 mg组患者的ORR为60%，DCR为93%(图5)，中位治疗持续时间是260天。

2014年和2015年所报道的AZD9291安全性类似，主要的不良反应事件为腹泻和皮疹，多为1级。3～4级不良反应事件在2014年报道中的发生率为16%，2015年报道为33%。连续两年的报道提示AZD9291具有较好的安全性和耐受性，除了可以用于克服TKI耐药以外，其一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的效果显著，具有广阔的治疗前景。

综上所述，AZD9291在第一代EGFR-TKI耐药后治疗的有效率与该药一线治疗的有效率类似，不良反应方面也是类似的;在耐药治疗方面，对二次活检T790M突变患者的效果较好。笔者认为，虽然一线使用疗效不错，但如果使用后发生耐药，其耐药机制很复杂。2015年5月Thress KS等在《Nature》上发文指出EGFR C797S突变是导致AZD9291耐药的机制之一;而其他耐药机制都不清楚，需要AZD9291将来在临床广泛使用后进行深入研究予以明确，并寻找克服耐药的新药。因此，在临床使用中存在的问题是：EGFR基因突变患者一线使用AZD9291耐药后该如何治疗?目前在全球进行的大型Ⅱ期临床研究同样是锁定一代TKI耐药后T790M突变的人群给予AZD9291治疗，所以2014年ASCO关于AZD9291的结果可能比今年口头汇报的这个结果更能指导临床医生根据现有资源做出正确选择。

2. Co1686

Rociletinib(CO-1686)同样也是一个第三代的EGFR-TKI，作用机制与AZD9291类似。该药首次见于2013年ASCO年会人体研究的壁报讨论，紧接着在2014年、2015年连续两年作为大会口头报道及讨论内容，足见其在NSCLC靶向治疗中的重磅地位。同一项大型的Ⅰ/Ⅱ期临床研究经过2013～2015年的数据采集和统计分析，让我们对这个与AZD9291有点不同的第三代TKI有了更多了解。每年的汇报都是由Lecia V. Sequist教授亲力亲为。在2014年的口头报道中，Rociletinib(CO-1686)在500～1000 mg bid的剂量下，对T790M阳性肺癌患者具有显著疗效(6/9，67%)，主要治疗相关不良反应包括恶心(25%)、乏力(21%)、高血糖症(21%)，但2014年报道的例数还是比较少(88例)。

2015年ASCO年会上，在上述研究基础上更新了数据，纳入了Ⅰ期阶段和Ⅱ期阶段研究中EGFR突变阳性、既往至少接受过一种EGFR抑制剂的患者共345例。该研究中，进行组织基因检测的219例患者及进行血浆基因检测的113例的患者均有疗效评估资料。结果显示，T790M阳性患者的总体有效率为46%～75%(推荐剂量500 mg bid时的有效率为60%，图6)。T790M阴性患者的有效率为33%～36%。安全性方面，发生率在15%以上的治疗相关不良反应包括高血糖症(40%)、腹泻(28%)、恶心(23%)、乏力(21%)和食欲减退(17%)。

从Rociletinib(CO-1686)的系列研究可以发现，在既往TKI耐药的NSCLC患者中，对存在EGFR T790M突变的患者，Rociletinib的疗效好，有效率与AZD9291类似;对EGFR T790M阴性患者，其在数据上的有效率高于AZD9291(ORR：33%～36% vs 23%)，由于晚期NSCLC标准二线化疗的有效率仅为7%～10%，从这两个三代药物的在接受过多线治疗患者的结果来看，将来值得在T790M野生型患者中进行进一步的研究。另外，Rociletinib在治疗TKI耐药患者的研究例数多于AZD9291(345例 vs 199例)，该药的结果更值得临床参考。

但是，在2014年、2015年的报道中，都可以看见比较高的高血糖症发生率(2015年报道为40%)，而晚期肺癌患者年龄多为60岁以上，同时罹患糖尿病的患者占一定比例，这可能是将来该药临床使用中面临的一个问题。另外，该研究检测了血清EGFR基因状态。连续检测数据显示，大多数患者，包括非有效患者，血浆中T790M突变随着时间而降低，提示T790M突变并非始终是最主要的驱动因素，第一代TKI与T790M突变相关的耐药值得进一步定量研究，为将来靶向药物剂量个体化治疗奠定基础。

三、ALK抑制剂热点研究

ALK抑制剂——克唑替尼已经被批准用于ALK重排(ALK阳性)的NSCLC患者中，其在美国被批准用于任意阶段的治疗，而在欧洲被批准用于二线治疗。一项Ⅲ期试验显示，对ALK基因重排的晚期NSCLC患者，克唑替尼疗效优于标准化疗。但是接受克唑替尼治疗的患者多数在平均8个月内疾病进展，而且中枢神经系统进展比较常见，因而需要更有效的ALK抑制剂。Alectinib是一个高选择性、有中枢神经系统活性的新型ALK抑制剂。2014年，Gadgeel等在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上报道了Alectinib治疗克唑替尼耐药的全身性转移/脑转移的NSCLC患者的Ⅰ期临床试验结果，虽然例数不多(47例)，但ORR达55%。在21例纳入研究前就发生脑转移的患者中，ORR为52%，DCR为90%。在上述基础上，该研究团队在2015年ASCO年会上口头报告了Alectinib治疗ALK阳性、克唑替尼耐药后的晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究(NP28673)结果。受试者每天口服Alectinib(600 mg，bid)，直至疾病进展、死亡或退出试验。该研究的主要终点是由独立评估委员会评价的ORR。

共138例患者入组，中位年龄为52岁;60%(83例)的患者基线时已存在中枢神经系统转移(其中60例经过治疗)。中位随访时间为30周。在122例经独立评估疗效的患者中，ORR为49.2%，DCR为78.1%。对于基线有可评价的中枢神经系统病灶的患者(35例)，中枢神经系统病灶的ORR为57.1%，其中包括7例CR(图7)。安全性方面，27.5%的患者存在3～5级不良反应事件，最常见的是不良反应为呼吸困难(3.6%)和肺栓塞(2.2%)。由于不良反应而导致的药物剂量改变(19.6%)、减少(8.7%)和退出临床试验(8.0%)的概率较低。

对ALK阳性的晚期NSCLC患者而言，克唑替尼治疗已被证实能很好地抑制体内多器官的转移瘤，但这些脑外转移瘤的良好抑制可能促进脑转移的发生发展，这与脑外肿瘤控制良好而体内分子亚群的克唑替尼选择压力有关，类似一种晚期“肿瘤逃逸”现象，患者脑部出现肿瘤或原有肿瘤进展。Alectinib不同于其他晚期NSCLC靶向药物的特点，就在于它有很好的脑组织渗透性，能穿越血脑屏障，在脑组织内达到更高的浓度。因此该药能显著减少脑转移。这是近年来首次报道的可以专门针对肺癌脑转移的靶向药，Ⅰ/Ⅱ期研究显示，Alectinib的不良反应基本可以耐受，治疗效果显著，尤其是其针对颅内转移灶治疗效果显著。该药后续的Ⅲ期研究和上市后研究非常值得期待和关注。

四、总结

总的来说，今年ASCO年会NSCLC方面的进展是契合大会主题的，即“启示与创新”。靶向治疗和免疫治疗相比于传统化疗在肺癌方面的“辉煌战果”启发学者们继续勇往直前，而这些治疗存在的局限又给科学家们注入创新的动力。第一代EGFR-TKI和克唑替尼耐药是肺癌临床治疗上最需要解决的问题，第三代EGFR-TKI(包括AZD929和Co1686)的系列研究在今年有了更完善的数据，而由此将在我国和世界其他国家开展的大型临床研究非常值得期待。继Ceritinib后(因可以克服克唑替尼耐药于去年获得美国FDA批准)，今年Alectinib以高效克服克唑替尼耐药及控制颅内转移的优势在ASCO闪亮登场，并有可能于今年上市。免疫治疗进展则是今年ASCO肺癌领域的“重磅炸弹”，成熟的Ⅲ期临床研究数据直接把Nivolumab推到晚期肺癌(鳞癌和非鳞癌)二线标准治疗的位置上。前几年在肺癌领域还很“梦幻的”免疫抗体治疗终于不再只垂青黑色素瘤。在今年ASCO年会的肺癌领域，20项口头报道的研究中有6项与免疫抗体治疗相关，较过去两年更多。抗PD-1、抗PD-L1，甚至是PD-1联合Ipilimumab(IPI)治疗肺癌的结果值得关注，如何寻找能准确预测这些药物敏感性的生物标志物值得思考。上述这些研究与进展将为NSCLC患者提供更多的治疗选择和更加个体化的治疗策略。