一项在晚期癌症疼痛控制不佳患者中评估Fulranumab作为优化阿片类药物辅助治疗的Ⅱ期临床研究显示，在疼痛控制不佳的晚期患者中，在阿片类药物治疗的基础上增加新型抗神经生长因子类药物并未显著改善疼痛的平均强度，但次要终点的结果令人振奋。(2015年癌症支持治疗跨国协会年度会议.摘要号：03-01-0)

Fulranumab是一种人源化单克隆抗体，可以中和人神经生长因子(NGF)。Fulranumab在癌症疼痛、骨关节炎和糖尿病神经病变方面有一系列疼痛方面的临床研究数据。

该项Fulranumab的Ⅱ期临床研究的主要研究者、加州圣何塞山谷安宁医院的姑息治疗医生、医疗服务的副总经理以及首席医疗官Neal Slatkin称：“现有文献表明，抗NGF单克隆抗体可在不影响肿瘤生长的情况下缓解疼痛。虽然这项研究并没有达到其主要研究终点(癌症疼痛强度改善)，但Fulranumab组患者的一系列次要研究终点有显著改善，包括大于30%的缓解率以及简明疼痛量表(BPI-SF)指标的改善。”

研究细节

该研究入组患者先经历2周筛选阶段、4周双盲(DB)治疗阶段，然后以2︰1的比例随机分入Fulranumab试验组或安慰剂组。试验组患者接受每4周给药，Fulranumab 9 mg 皮下注射。

双盲治疗期之后是为期48周的开放性标志延伸研究(OLE)，双盲期接受安慰剂的患者交叉进入Fulranumab试验组(每4周给药，共12次)。治疗后随访期持续8周(即最后一次给药后12周)。共100例患者被随机分入Fulranumab组(67例)或安慰剂组(33例)。71例患者进入OLE;64例患者退出试验。6例患者完成52周给药。安慰剂组的大部分患者交叉进入试验组。研究人群中43%为女性(平均年龄为58岁);48%的患者存在骨转移。

两组的基线特征有一些不平衡。安慰剂组患者较试验组的平均体重轻13 kg，BMI低3 kg/m2。试验组患者基线疼痛评分稍低，且阿片类用药量较高，结直肠癌患者比例较高。

主要研究终点结果失败，次要研究终点结果显著

主要研究终点，即从基线至双盲期结束时癌痛平均强度评分的变化值，在两组间并无统计学差异： Fulranumab组为-0.8，安慰剂组为-0.7(P=0.592)。但是次要研究终点却有显著的统计学意义。Fulranumab组的缓解率为安慰剂组的3倍，分别为31%和10%(P=0.020)。Slatkin博医生表示，在简明疼痛量表中，可注意到包括强度和干扰量表在内的更具意义的结果。

英国谢菲尔德医学院肿瘤学系部门主任、舒缓医疗教授以及支持治疗学组主任Sam Ahmedzai医生表示：“我认为这项研究极具前景，其30%的缓解率可传递出一个有力信号，但说实话，我认为这个结果还不够好。我认为尚需更多证据，我们要再做一次研究，必须仔细筛选基线随机化的条件。”

安全性是关键

研究显示，Fulranumab较安慰剂最常见的不良反应为乏力(16% vs 10%)，疲劳(10% vs 0)，食欲减退(12% vs 6%)和肿瘤进展(10% vs 0%)。

Slatkin医生认为安全性确实是一个问题。从试验开始的29天内即可观察到死亡方面的失衡，Fulranumab组出现9例死亡病例，安慰剂组无死亡病例。究其原因，早期死亡也许与人群的基线特征(如低体重、低BMI、低KPS)有关。

试验结束时，研究人员发现患者对Fulranumab的耐受性更佳，且与其他疼痛情况的耐受性研究结果相一致。在双盲治疗期间未观察到两组总体不良事件存在差异，没有证据表明Fulranumab可导致神经系统、自主神经和关节相关不良事件的增加。

研究人员表明，尽管Fulranumab组患者的平均癌痛未得到显著改善，大于30%的缓解率以及BPI量表的改善仍支持抗NGF治疗作为癌痛控制手段值得被进一步研究。

(编译 张帆)