澳大利亚悉尼大学皮肤病学教授、悉尼维斯特米德医院皮肤科主任Pablo Fernandez-Peñas等的一项报告详尽描述了BRAF和MEK抑制剂治疗转移性黑色素瘤时所致的皮肤毒性作用。黑色素瘤的靶向治疗药物所致皮肤反应往往被归于“皮疹”，然而，区分特定的皮肤毒性作用能够优化治疗方案。(JAMA Dermatol. 2015年7月22日在线版)

研究者认为人们对皮肤毒性的认识与理解还不够。Fernandez-Peñas表示：“大多数临床试验均没有皮肤病专家的参与，因此药物所致皮肤改变均被归为‘皮疹’。除非由皮肤病学专家做出明确的皮肤病学诊断，否则，我们将无法管理隐藏于皮疹中的不同情况，因此会导致治疗不足。”

大多数情况下，肿瘤医生采用防晒霜、氢化可的松和润肤霜来治疗所谓的“皮疹”。因为以上药物治疗是多数临床研究方案中对皮疹的标准治疗。然而，细分这些皮肤毒性反应将能使医生更好地理解隐藏于表象下的发生机制。

一个典型的例子是：从基本临床表现区分史蒂文斯-约翰逊综合征中毒性表皮坏死松解症与多形性红斑。Fernandez-Peñas博士认为：“在皮肤病学领域，我们能够通过截然不同的方法区分多种不同情况，同时往往非常有效地治疗它们。如果皮肤毒性能够得到有效控制，肿瘤医生将不需要在治疗过程中降低剂量或中断治疗，这将影响患者的生存。”

在研究中，研究者评价了2009年9月至2013年11月间无法切除的ⅢC期和Ⅳ期黑色素瘤患者的皮肤毒性作用。他们比较了单独应用BRAF抑制剂——威罗菲尼(Zelboraf)或达拉菲尼(Tafinlar)，以及联合应用达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist)的皮肤毒性作用。

在185例患者中，119例接受达拉菲尼单药治疗，36例接受威罗菲尼单药治疗，30例接受达拉菲尼和曲美替尼联合治疗。

BRAF抑制剂单药治疗的

皮肤毒性

在BRAF抑制剂单药治疗过程中，疣状角化皮损最早可以出现在治疗开始后第7天，并且在治疗期间持续存在。短暂性棘刺松解皮肤病患者多表现为躯干部伴有不同程度瘙痒和散在的炎变过度角化丘疹。皮肤鳞状细胞癌(SCC)是与BRAF抑制剂单药治疗密切相关的皮肤毒性反应。

联合治疗的皮肤毒性

联合治疗的不良反应与达拉菲尼单药治疗不同，患者治疗相关事件的发生率更低。联合治疗组患者无一例发生疣状角化、短暂性棘刺松解皮肤病或皮肤鳞状细胞癌(P<0.001)。

毛囊炎是联合治疗组最常见的皮肤毒性反应(联合组对比达拉菲尼组：40.0% vs 6.7%，P<0.001)。掌跖角化过度和痤疮样皮损在联合治疗组与达拉菲尼单药治疗组的发生率相同(16.7% vs 16.7%)。联合治疗组中有1例患者(3.3%)因阳光暴露少而发生面部和躯体红斑。3例患者(10.0%)发生局部或全身性斑丘疹性红皮病或药物反应，伴随应用青霉素、甲氨蝶呤和抗惊厥药。

此外，联合治疗组中，有7例患者既往应用过达拉菲尼，1例患者既往应用过威罗菲尼治疗。转换至联合治疗后，2例患者的皮肤毒性反应包括皮肤鳞状细胞癌、疣状角化、短暂性棘刺松解皮肤病和掌跖角化过度发生频率减少，其余6例患者则完全消退。

对于联合治疗组较BRAF抑制剂单药治疗组的皮肤毒性更低的原因，Fernandez-Peñas博士推测：“众所周知，MEK抑制剂阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的RAF，针对BRAF突变的抑制剂可以激活野生型BRAF。角蛋白细胞通常并无BRAF突变，服用BRAF抑制剂使信号通路被激活，产生过度增生，如疣状角化、鳞状细胞癌、掌跖角化病和短暂性棘刺松解皮肤病。信号通路被MEK抑制剂阻断后，这些异常的过度增生也随之被阻断。这组研究显示，MEK抑制剂单药治疗后出现发生频率较高的痤疮样皮损和毛囊炎，这种不良反应也见于联合治疗组，不过联合组的发生频率减少，严重程度减轻。针对此情况，我们尚无一种合理的解释。”

仍需密切监测

Fernandez-Peñas博士认为，由于BRAF和MEK抑制剂联合治疗较BRAF抑制剂单药治疗已经显示出生存获益，故单药治疗并不像既往应用的那么频繁。然而，因为有发生皮肤鳞状细胞癌风险，对于BRAF抑制剂单药治疗的患者仍需要密切监测。这些患者可以发生许多其他类型的皮肤毒性，因此可能需要皮肤病学专家的管理。

他建议，对于服用威罗菲尼的患者，无论是在户内还是户外，必须涂抹防晒霜。此外，联合治疗的患者需要注意常见的毛囊炎和痤疮样皮损，处理办法与服用EGFR抑制剂者相似。10%～20%的患者可见轻度湿疹和斑丘疹，通过应用护肤品和外用皮质类固醇均可以很好地控制。另外，对于掌跖角化病患者，需要穿合适的鞋，避免摩擦。应频繁使用含10%以上尿素的护肤品。

(编译 兰世杰 审校 吴荻)