一项来自韩国首尔的随机双盲Ⅱ期研究(NCT01063517)显示，Olaparib联合紫杉醇是转移性胃癌的有效治疗方式，低表达或不表达ATM基因的患者可获得更大的生存获益，目前该药物与紫杉醇的联合应用已进入Ⅲ期临床试验阶段。(J Clin Oncol. 2015年8月17日在线版)

胃癌细胞系，尤其是低表达毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)的细胞系，对聚ADP核糖聚合酶抑制剂Olaparib较为敏感。为了进一步比较Olaparib联合紫杉醇对比紫杉醇单药在复发或转移性胃癌中的疗效，并评估低ATM表达是否为Olaparib联合紫杉醇治疗提高生存结局的阳性预测指标。

该研究将患者随机分入Olaparib联合紫杉醇组或安慰剂联合紫杉醇组。分别口服Olaparib(每天2次，每次100mg)或安慰剂，并分别在第1、8、15天时给予紫杉醇(每天80 mg/m2剂量的静脉注射，每28天为1个疗程)，后续分别接受Olaparib单药(每天2次，每次200mg)或安慰剂进行维持治疗。该研究对ATM的蛋白表达水平进行前瞻性分类，并对低表达或不表达ATM的人群进行疗效探索。该研究的主要研究终点为无疾病生存时间(PFS)。

最终结果显示，在124例受试者中，有123例被随机分入Olaoarib联合紫杉醇组(61例)和安慰剂联合紫杉醇组(62例)。其中低表达ATM或不表达ATM的患者仅占14%。无论对于总人群，还是对于低表达或不表达ATM人群而言，Olaoarib联合紫杉醇组相对于安慰剂联合紫杉醇组的PFS改善并未获得统计学意义，其中两组患者总人群的中位PFS分别为3.91个月和3.55个月(HR=0.80)，两组ATM低表达或不表达人群的中位PFS分别为5.29个月和3.68个月(HR=0.74)。

然而，无论在总人群还是低表达或不表达ATM人群中，Olaoarib联合紫杉醇组患者的总生存情况较安慰剂联合紫杉醇组提高，其中两组患者总人群的中位OS分别为13.1个月和8.3个月(HR=0.56，80%CI 0.41～0.75)，两组ATM低表达或不表达人群的中位OS分别为未达到和8.2个月(HR=0.35，80%CI 0.22～0.56;P=0.002)。安全性方面，Olaoarib联合紫杉醇的耐受性良好，研究中没有预期之外的不良事件报道。

(编译 王韵 审校 李宇红)

中山大学肿瘤医院 李宇红教授述评：

Olaparib是一种口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。去年底，美国FDA已批准Olaparib用于既往经至少三线化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。EMA批准的适应证和FDA稍有不同，是针对BRCA基因突变，之前接受过含有铂类药物的化疗并表现应答且复发的晚期上皮性卵巢癌患者的维持治疗。

从机制而言，PARP抑制剂的靶向人群应该是具有同源重组修复缺陷(如BRCA胚系突变)患者。除了BRCA1和BRCA2外，参与同源重组修复的基因还有多个，如PALB2、毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)等，这些基因缺失的患者也有可能从Olaoarib中获益。

本研究是一项Ⅱ期临床，结果显示胃癌一线治疗失败的患者，在紫杉醇的基础上加用Olaoarib，对于全组患者或低表达或不表达ATM的胃癌患者均有明显生存获益，但无疾病生存时间(PFS)均无明显统计学差异。这一结果是否是由于例数不足所致?但低表达或不表达ATM的胃癌较高表达患者使用Olaparib无论是OS或PFS似乎获益更多。目前，同样设计的Ⅲ期临床研究正在进行中，希望可以回答Olaoarib在胃癌治疗中的确切作用。