2015年ASCO年会上报告的两项研究的结果显示，PD-1和PD-L1的单克隆抗体已在初治的晚期卵巢癌患者上显示出令人鼓舞的抗肿瘤效果。(J Clin Oncol. 2015, 33(suppl): abstr 5509, 5510.)

Avelumab的疗效和安全性

在第一项Ⅰb期试验中，PD-L1抑制剂Avelumab在未经选择的难治性卵巢癌患者中显示了临床疗效，不良反应发生率较低。另外一项Ⅰb临床试验显示，在初治的PD-1强阳性患者中，PD-1抑制剂Pembrolizumab也具疗效。中位随访5个月，研究者采用RECIST标准评价的Avelumab治疗组客观缓解率为10.7%，而Pembrolizumab组在11个月的随访后显示了11.5%的缓解率。两项试验中的试验药物的不良反应均较轻且可控。

在一项Ⅰb期试验中，75例难治或复发卵巢癌患者接受了静脉PD-L1抑制剂Avelumab治疗(10 mg/kg q2w)，患者中位年龄为62岁。多数患者组织学为浆液性癌(70.7%)，68%的患者接受过≥3次治疗，PD-L1阳性并非患者入组标准。该试验的主要终点指标为安全性和耐受性，次要终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及PD-L1的状态。使用RECIST及免疫相关反应(irRC)评估缓解情况。

结果显示，疾病稳定率为44%，疾病控制率(DCR)为54.7%。中位治疗持续时间为12周，对治疗有应答的中位时间为9周，反应持续时间为21周，持续缓解率为62.5%。

美国Fred Hutchinson癌症研究中心以及西雅图癌症治疗联盟的研究主要负责人Mary "Nora" L. Disis表示：“虽然正在进行基于免疫相关反应标准的评估，但在某些患者中有假性进展。”

在14.7%的患者中肿瘤有≥30%的缩小，包括卵巢透明细胞癌患者2例。在肿瘤缩小的患者中，8例按照RECIST标准被评估为部分缓解，2例按照irRC为有缓解者。

在每个治疗亚组中评估缓解情况，肿瘤负荷低(≤58 mm;40例)、先前治疗较少(≤1)以及铂敏感(大于12个月的PFS)的患者具有更高的ORR。RECIST评估的高肿瘤负荷组(>58 mm;35例)和低肿瘤负荷组的ORR分别为5.7%和15%。此外，先前接受≥3次治疗的患者和≤1次治疗的患者相比，ORR分别为7.8%和21.4%，而铂敏感和铂耐药患者的ORR分别为20%和9.1%。

Disis指出：“这些数据因为目前随访时间较短而不成熟，但我们会继续随访直到数据成熟。”各级别的治疗相关不良事件(AE)发生率为69.3%。最常见的为1～2级不良事件包括疲乏(16%)、寒颤(12%)、恶心(10.7%)、腹泻(10.7%)、输液相关反应(8%)、皮疹(8%)、呕吐(8%)、便秘(5.3%)以及甲减(5.3%)。

“3～4级治疗相关不良事件发生率较低，约为8%，这和同类型的其他抗体结果非常一致”，Disis说，“任一种3级AE均仅限于1例患者，也没有出现4～5级AE,无治疗相关死亡。”

Avelumab是一种完全的人源化PD-L1 IgG1抗体，它可以阻断PD-L1和PD-1之间的相互作用，同时保持PD-1和PD-L2之间的相互作用的完整性。早期研究显示，其抗肿瘤活性也许和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用相关。这项治疗作为JAVELIN研究计划的一部分在一系列实体瘤患者中都进行了试验。研究包括了实体瘤患者，尤其是非小细胞肺癌以及Merkel细胞癌患者。JAVELIN研究共纳入11种肿瘤。

Disis强调，该研究报道是目前难治性卵巢癌患者中抗PD-L1单克隆抗体的最大样本研究，Ⅲ期临床试验目前正在计划中。

Pembrolizumab的疗效和安全性

Pembrolizumab在这项Ⅰb期研究中，采用22C3抗体克隆检测PD-L1膜阳性(≥1% 表达)。96例接受筛查的患者中，49例(51%)被评估为PD-L1阳性。这些阳性患者继续接受Pembrolizumab(10 mg/kg，2周一次)治疗，26例可评估治疗反应。

入组患者的中位年龄为57.5岁，61.5%为白人，主要的组织学类型为腺癌(46.2%)，34.6%的患者为高级别浆液性癌。53.8%的患者接受辅助或新辅助化疗，80.8%的患者既往接受≥4次治疗。总体的ORR为11.5%，其中1例为完全缓解(3.8%)，2例部分缓解(7.7%)。另外11.5%患者的肿瘤缩小<30%。6例(23.1%)患者稳定。DCR为34.6%。达到缓解所需的中位时间为8周，缓解持续的中位时间尚未达到。

第一作者Andrea Varga表示：“Pembrolizumab在初治的转移性卵巢癌患者中显示了抗肿瘤活性，关于缓解和PD-L1表达的关系，以及其他潜在的预测性生物标志物的研究正在进行中。”

其中69.2%的患者出现了不同级别的不良反应事件，包括关节痛(23.1%)、腹泻(11.5%)、恶心(11.5%)、甲状腺功能减退(11.5%)以及疲乏(7.7%)。甲状腺功能亢进、皮肤瘙痒、皮疹以及血小板检查异常分别在7.7%的患者中出现。唯一的高级别不良反应为转氨酶升高(3.8%)。

Varga说：“Pembrolizumab的安全性和毒性作用可控，未出现治疗相关的死亡，也未出现因治疗相关不良事件而终止治疗的事件。”

(编译 魏薇 审校 吴令英)

中国医学科学院肿瘤医院 吴令英教授述评：

PD-1和PD-L1的单克隆抗体已经在未经治疗的晚期和难治性卵巢癌患者上显示了令人鼓舞的抗肿瘤效果。在一项Ⅰb期试验中，PD-L1抑制剂Avelumab在未经选择的难治性卵巢癌患者中显示了临床效果及低的毒性作用。另外一项Ⅰb临床试验显示，在未经治疗的PD-1强阳性患者中PD-1抑制剂Pembrolizumab也具有效果。因为目前随访时间较短，这些数据虽然是不成熟的，但是仍值得我们期待。