德国的一项最新研究显示，尽管贝伐珠单抗单药组达到预定的非劣效终点，但对于诱导治疗接受了氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗方案的患者而言，维持治疗时贝伐珠单抗联合氟尿密嘧啶也许是更好的选择，因为可以按计划中断起始联合治疗而不影响疾病控制时间。仅有少部分患者在疾病首次进展后再次接受了诱导方案，因而认为主要终点至治疗方案失败时间(TFS)无意义以及与临床无关。在未来探讨维持治疗的研究中，应考虑将无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)作为主要研究终点。(Lancet Oncol.2015年9月8日在线版)

转移性结直肠癌患者接受贝伐珠单抗联合化疗后，最佳维持治疗策略目前并无定论。本研究旨在探讨经过氟尿嘧啶、奥沙利铂联合贝伐珠单抗一线诱导治疗后，停止治疗或贝伐珠单抗单药是否不劣于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶继续治疗。

在这项开放、非劣效性、随机的Ⅲ期临床试验中，纳入了来自德国55所医院、51个私人诊所满足以下条件的患者：年龄18岁及以上，组织学确诊为转移性结直肠癌，既往未接受过针对转移的抗肿瘤治疗，ECOG PS评分0~2分，足够的骨髓、肝脏、肾脏功能，没有出现1级以上神经病变，有可测量病灶。

经过24周贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂或含奥沙利铂、卡培他滨化疗方案诱导治疗后，没有疾病进展的患者被1:1:1随机分组至贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶组、贝伐珠单抗单药组或停止治疗组。

所有患者和研究者都知晓分组情况。分层因素包括反应状态、终止奥沙利铂、既往辅助治疗应用过奥沙利铂及ECOG PS评分情况。疾病第一次进展时，按方案设计可以再次引入诱导治疗方案。

主要研究终点是TFS：从随机分组至维持治疗后的第二次进展(如果存在二次诱导)、死亡或开始新的治疗。如果患者没有接受二次诱导治疗，TFS将等于第一次疾病进展时间。非劣效的评估界限为单侧98.8%CI的上限1.43。在意向治疗人群中进行分析。本研究已经完成患者招募，随访还在继续，并在网站中已注册，编号为NCT00973609。

2009年9月17日至2013年2月21日，共有837例入组，472例被随机分组，其中158例被随机入氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗组，156例入贝伐珠单抗单药组，剩余158例为停止治疗组。中位随访时间17个月。

氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗组中位TFS为6.9个月，贝伐珠单抗单药组为6.1个月，而停止治疗组为6.4个月。贝伐珠单抗单药组非劣效于标准氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗组(HR=1.08，P=0.53，单侧99.8%CI的上限为1.42)，而停止治疗组没有达到非劣效终点(HR=1.26，P=0.056，单侧99.8%CI的上限为1.65)。试验中按照原治疗方案第一次进展后再次启用初始诱导方案的患者很少，氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗组有30例(19%)，贝伐珠单抗单药组为67例(43%)，而停止治疗组为73例(46%)。

最常见的3级不良反应为感觉神经病变(氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗组有21例(13%)，贝伐珠单抗单药组有22例(14%)，停止治疗组有12例(8%)。

(编译 王硕 审校 罗颖 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院 刘静 刘云鹏教授述评:

晚期大肠癌的维持治疗理念近年来逐渐被肿瘤学界接受，并已获得国际及国内指南的推荐。经诱导治疗后疾病得到控制的患者，可在停用方案中毒性较大的药物，仅用副作用轻的药物维持，众多研究已证实耐受性良好，且不会损失生存期。目前业内关于维持治疗尚有争议的问题主要有以下两个方面：

(一)用哪种药物维持。维持治疗方案主要包括三种模式：单药靶向，靶向联合氟尿嘧啶，以及单药氟尿嘧啶。不同的研究采用的维持方法不同，结果也不尽相同。在这项来自欧洲的AIO 0207研究中，贝伐珠单抗单药维持不劣于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶。然而，综合其他研究和meta分析结果，目前仍认为贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶是维持治疗更为合理的选择。

(二)维持治疗进展后是重新启用原方案还是改为二线治疗。在AIO 0207研究以及另一项评估维持治疗的CAIRO 3研究中，方案设计均是在维持治疗进展后重新启用初始诱导方案(re-induction)，但实际上两项研究中re-induction率均未过半，提示这种治疗模式在临床实践中的可操作性不强。

此外，目前所有的维持治疗研究均仅能延长PFS，而OS无获益。因此，从经济效益比的角度来讲，不加选择的对所有患者进行维持治疗似乎并不合适，如能甄别出能获得生存获益的患者，才是更合理的选择。