美国梅奥诊所Asher Chanan-Khan等报告，对于苯达莫司汀联合利妥昔单抗反应好的患者，额外加入Ibrutinib可明显改善慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞白血病(SLL)患者的疗效，并且未发现新的安全性问题。(Lancet Oncol. 2015年12月4日在线版)

多数的CLL或SLL患者经过初始治疗后会复发。苯达莫司汀联合利妥昔单抗通常用于复发/难治的患者。HELIOS研究是一项双盲、安慰剂对照、国际Ⅲ期试验，纳入患有活动性CLL/SLL的成人患者(≥18岁)，旨在评价Ibrutinib联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效和安全性。

入组条件：患有复发/难治疾病且至少接受过一次全身治疗，包括至少两个周期的化疗方案;通过CT扫描可检测到淋巴结疾病(>1.5 cm);基线时ECOG PS为0~1分;骨髓、肝肾功能良好。排除条件：17p缺失的患者不纳入其中，因为已知此型患者对苯达莫司汀和利妥昔单抗的反应差;先前经过Ibrutinib或其他BTK抑制剂治疗的患者、难治的患者或用含苯达莫司汀方案治疗后24个月内复发或造血干细胞移植的患者也不纳入其中。

基于网络系统将患者随机分配(1︰1)入联合Ibrutinib组或联合安慰剂组。其中试验组用药方案为：苯达莫司汀联合利妥昔单抗4周为1疗程;苯达莫司汀70 mg/m2，在第1疗程的2~3天给药，第2~6疗程的1~2天给药;利妥昔单抗第1疗程的第1天按375 mg/m2给药，第2~6疗程的第1天按500 mg/m2给药，最多6个疗程;Ibrutinib 420 mg，每天口服。

维持疗法持续至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。根据患者是否对嘌呤类似物耐受和既往接受过几种疗法进行分层。针对意向性治疗人群，主要研究终点为独立审查委员为(IRC)评估的无进展生存期。安慰剂组的患者若发生疾病进展可交叉到试验组接受治疗，并对所有患者继续进行长期随访。

结果显示，2012年9月19日至2014年1月21日，共有578例符合条件的患者被随机分配到联合Ibrutinib组或联合安慰剂组(每组289例患者)。中位随访17个月(四分位间距为13.7~20.7个月)，联合Ibrutinib组患者的无进展生存期尚未达到，但显著高于安慰剂组的13.3个月(95%CI 11.3~13.9个月;HR=0.203，95%CI 0.150~0.276，P<0.0001)。IRC评估的联合Ibrutinib组18个月无进展生存率为79%(95%CI 73%~83%)，联合安慰剂组的为24%(95%CI 18%~31%;HR=0.203，95%CI 0.150~0.276，P<0.0001)。

最常见的不良反应为中性粒细胞减少和恶心。联合Ibrutinib组287例患者中有222例(77%)，联合安慰剂组中有212例(74%)发生了3~4级不良反应事件;两组最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少(分别为154例和145例)和血小板减少(均为43例)。联合用药的安全性数据与既往报道结果相似。

(编译 韩宇 审校 王化泉)

天津医科大学总医院 王化泉教授述评：

对于既往治疗过的CLL/SLL，在有效二线治疗方案的基础上联合Ibrutinib治疗，能继续提高疗效，不增加毒性。这再次证实了BTK药物独特的抗肿瘤机制和良好的安全性。