韩国成均馆大学医学院Keunchil Park等报告ASPIRATION研究结果显示，厄洛替尼一线治疗EGFR阳性突变的亚洲非小细胞肺癌(NSCLC)有效，疾病进展后继续使用厄洛替尼治疗具有可行性，并且可能延缓部分经选择患者的挽救治疗(时间)。(JAMA Oncol. 2015年12月30日在线版)

厄洛替尼一线治疗进展后或可继续使用

一些回顾性分析显示，NSCLC进展后继续使用分子靶向治疗仍有效。这对确定疾病进展最佳时机以便转换治疗方案提出了挑战。

ASPIRATION(Tarceva一线治疗EGFR突变亚太地区患者的研究)是一项Ⅱ期、开放标签的单组临床研究，于2011~2012年在中国香港、韩国、中国台湾、泰国的23个中心入组ECOG评分0~2分、EGFR突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，旨在研究厄洛替尼对此类患者的疗效，以及疾病进展后的厄洛替尼治疗效果。厄洛替尼的剂量为每天口服150 mg，直至疾病进展。之后可根据患者具体情况和研究者的判断选择是否继续口服厄洛替尼。

根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)，明确主要研究终点首次无进展生存期(PFS1)。次要研究终点包括PFS2(疾病进展后继续使用厄洛替尼的患者中，无厄洛替尼进展的时间)、客观缓解率、疾病控制率、总生存期和安全性。同时评估了血浆EGFR突变情况。

结果显示，初筛出359例患者，最终有208例被纳入研究。中位随访时间为11.3个月(95%CI 10.9~13.0个月)。在207例意向治疗患者中(62.3%为女性，中位年龄为60.8岁)，176例获得PFS1(171例进展，5例死亡)，其中93例在进展后继续使用厄洛替尼，而78例不再使用。中位PFS1时间为10.8个月(95%CI 9.2~11.1个月)。在93例继续使用厄洛替尼的患者中，中位PFS1和PFS2分别为11.0个月(95%CI 9.3~12.0个月)和14.1个月(95%CI 12.2~15.9个月)。在第19外显子缺失或L585R突变的患者中，中位PFS1和PFS2分别为11.0个月(95%CI 9.3~12.0个月)和14.9个月(95%CI 12.2~17.2个月)。总缓解率为66.2%，疾病控制率为82.6%。中位总生存期为31.0个月(95%CI 27.3个月至未达到)。207例患者可评价安全性，严重不良反应事件发生率为27.1%，≥3级不良反应事件发生率为50.2%。血浆EGFR突变分析显示，敏感性和特异性分别为77%和92%。

ASPIRATION研究遗留了哪些问题?

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)直接靶向EGFR突变，这极大地提高了此类肺癌患者的缓解率和无进展生存期(PFS)。不过，实际上所有最初敏感的患者最终都会出现耐药并死亡。当出现进展期疾病(PD)时，人们该怎么做?该争议始终备受关注。

加州大学戴维斯分校综合癌症中心的David R. Gandara等介绍，截至2015年，发现PD时的选择包括：(1)改为含铂药物的化疗;(2)若再次活检后证实存在耐药突变T790M，则转为第三代TKI治疗;(3)继续单独使用TKI;(4)联合化疗。Park等的研究从一方面在增加了该议题的相关文献支持时，也增加了选择何种方案才是最佳的困惑。Park等在总结时陈述，“疾病进展后继续使用厄洛替尼治疗具有可行性，并且可能延缓部分患者挽救治疗时间”。实际上这才是问题的关键。“延缓挽救治疗时间”有何优势?何为“部分经选择的患者”?

如何理解“经选择的患者”?

首先探讨患者的选择问题。许多单例报道显示，EGFR突变阳性肺癌患者在PD之后继续单用TKI仍能获得较好的临床效果。Gandara等认为，尽管这些回顾性观察报道是在研究者自己选择的亚组中获得此结论的，但仍有许多人相信这一方法适用于所有患者。但更现实的问题应该是，这些获得进展后延长生存期(PPPS)的患者是哪些人?ASPIRATION研究如何帮助有经验的肿瘤医生鉴别这些患者并以告知的方式实施这一方案?

ASPIRATION与

IMPRESS的对比

Gandara等表示，考虑这一问题时，医生应该首先问自己，ASPIRATION研究是如何设计的?它的目的和统计计划是什么?它是如何实施的?它能回答什么问题?最重要的是，它不能回答什么问题?解决这些问题非常重要。因为，另一个被称为IMPRESS的研究，在相似的人群中实施，但从表面上看，它的PPPS假设结论与ASPIRATION研究中PD后继续使用原来的TKI治疗可获益的结论完全相反。IMPRESS研究也是一个研究EGFR突变肺癌PPPS的Ⅲ期临床试验，患者在出现PD时被随机分为两组：继续使用吉非替尼联合含铂两药化疗，或单用化疗。在主要研究终点PFS上两组无显著差异，均为5.4个月，风险比为0.86。此外，对总生存期(OS)的初步分析也显示无显著差异。

为了确定如何推进PPPS这一主题，以及如何调和这两个临床试验的差异，医生们需要对其进行对比。正如表1(见下页)所示，它们除了有许多相似点之外，也存在同样多的差异。

与IMPRESS研究相比，ASPIRATION研究是一个单组试验，评估了TKI一线治疗晚期EGFR突变亚洲肺癌患者的疗效。出现PD后继续使用TKI还是转向其他治疗方法依靠医生的判断，而不像IMPRESS研究那样采用随机的方式。医生可作出决定这一事实会使随后的结果分析产生巨大偏倚。在统计上，这些偏倚(意向混杂因素及疾病严重程度混杂因素)极大降低了ASPIRATION研究中PPPS结论的可信度。ASPIRATION研究和IMPRESS研究都没能说明研究人群中PD的亚型。Gandara等最近提出，在原癌基因引起的肺癌中PD具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型PD，寡灶型PD，中枢神经系统(CNS)隐匿型PD。尽管对该主题的深入讨论超出了社论的讨论范围，但显而易见，继续最初的TKI治疗对寡灶型PD和CNS隐匿型PD可能有效，假如残余病灶可控，可辅以局部治疗。这一方式可被应用于EGFR突变和ALK重排的肺癌患者，并已经获得了一些成功的案例。

继续使用TKI对挽救治疗时间有哪些优势?

那么，上述治疗是在延缓某群患者挽救治疗时间上有何潜在优势呢?Gandara等介绍，在化疗曾是EGFR突变肺癌二线治疗唯一选择的过去，一些患者和医生会选择继续使用一线TKI来延缓进一步的PD。然而，今天或者不久的将来，我们有更多的选择。其中最突出的是最近才被批准的第三代EGFR TKI ADZ9291(Osimertinib)，而另一类似药物CO1686(Rociletinib)也在研制中。针对再次活检后证实存在耐药突变(T790M)的患者，这些药物的缓解率甚至超过60%;针对T790M突变阴性的患者，阿法替尼联合西妥昔单抗也可达到接近30%的缓解率。程序性死亡配体1(PD-L1)治疗亦是一种可选方法，尽管其对EGFR突变肺癌的疗效小于具有高突变负荷的癌症，如与烟草致癌作用相关的肺癌。含铂药物的化疗仍是一个合理的选择。鉴于对EGFR突变的肺癌有如此多的二线治疗方法，在全身型PD的患者中，继续使用初始TKI来延缓挽救治疗时间的论据被进一步弱化。

Gandara等总结，ASPIRATION研究丰富了PPPS议题的全球数据库，但因设计问题存在一定缺陷，无法完全解决肿瘤医生面对的最重要的问题，即“面对TKI治疗后出现PD的EGFR突变肺癌患者，我该怎么办?”

(编译 陈醒狮 审校 李鹤成 金润森)

表1 两项临床试验基本特征的对比