美国斯坦福大学医学院A.Hunter Shain等的研究明确了在恶性黑色素瘤进展中突变的发生顺序，以及在疾病进展时特征性的点突变负荷和染色体不稳定性。在恶性黑色素瘤进展过程中，连续的基因改变显示了不同恶性黑色素瘤亚型有其独特的进展轨迹。交界性恶性黑色素瘤以存在多种致病基因改变和独特的组织病理学为特征。此外，该研究表明紫外线辐射是恶性黑色素瘤发生和发展过程中的重要因素。(N Engl J Med. 2015,373:1926-1936.)

研究细节

研究纳入37个经过甲醛固定、石蜡包埋的黑色素细胞原发肿瘤和与之临近的癌前病变共计150个区域293个肿瘤相关的基因。研究采集了组织学不同的恶性黑色素瘤癌前病变样本。这些区域的组织病理学范围包括明确的良性病变、交界性病变以及表皮内或侵袭性恶性黑色素瘤。

基因突变与病变多样性相关

癌前病变是通过激活已知的MAPK信号传导途径诱发的基因突变来实现的，通常发生在BRAF或NRAS基因中。所有明确的良性病变都将BRAF V600E突变作为唯一确定的致病突变。交界性病变表现出多样的致病性突变，包括BRAF V600E、BRAF K601E和NRAS突变。

BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤起源于良性痣，然而NRAS或BRAF V600K或BRAF K601E突变多见于交界性病变或有其他累积致病突变的原位恶性黑色素瘤。总之，77%交界性病变和原位恶性黑色素瘤均表现出TERT启动子突变，并且被认为在疾病进展的早期阶段就已经选择出这些突变。

研究显示，SWI/SNF核染色质重塑基因突变主要存在于侵袭性恶性黑色素瘤，同时发现CDKN2A等位基因的失活仅存在于侵袭性恶性黑色素瘤。PTEN和TP53基因突变是罕见的，仅在较厚的侵袭性恶性黑色素瘤中被发现。

点突变负荷和复制数改变与病变恶化相关

点突变负荷从良性病变经过交界性病变到恶性黑色素瘤是不断增加的，并且在整个进展阶段有很强的紫外线辐射效应信号。在恶性黑色素瘤的病变区域中，点突变负荷与阳光照射相关，并且可以通过患者年龄和解剖位置以及日光弹性纤维组织变性来评估。

复制数改变在良性病变中罕见，在交界性病变和原位恶性黑色素瘤中偶见，但在侵袭性恶性黑色素瘤中一定会被发现。在病变进展过程中，基因独特亚群的发现证明了肿瘤的异质性。

研究者总结认为，在日光损伤型黑色素瘤中，紫外线辐射是主导的诱导突变因素。从癌前病变开始，作用于整个进展阶段，但是染色体不稳定性的出现是病变过渡到侵袭阶段的额外因素。

(编译 于莹莹 审校 吴荻)