近日，美国FDA批准了Pembrolizumab用于不可切除或转移性黑色素瘤的初始治疗，增加了该药物的适应证。(自ASCO Post)

2014年，Pembrolizumab用于Ipilimumab治疗后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者或BRAF V600突变阳性患者，取得了具有临床意义的长期客观缓解率。两项新的临床研究表明了Pembrolizumab的临床获益。两项研究的主要研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，均由盲法独立中心审查(BICR)根据RECIST V 1.1疗效评价标准进行评估。

研究1：初始治疗OS和PFS显著延长

第一项临床研究入组了834例不可切除或转移性黑色素瘤患者，所有患者均未接受过Ipilimumab治疗，并且先前最多接受过一线药物的全身治疗。患者按1︰1︰1的比例被随机分配到3个治疗组，治疗方案分别是：Pembrolizumab 10 mg/kg,每2周静脉输注1次;Pembrolizumab 10 mg/kg，每3周静脉输注1次;Ipilimumab 3 mg/kg，每3周静脉输注1次，最多给药4次。Pembrolizumab组患者持续治疗直至疾病进展。

研究结果显示，Pembrolizumab两个治疗组均未达到OS。与Ipilimumab组相比，Pembrolizumab每2周方案组OS(HR=0.63，95%CI 0.47~0.83，P<0.001)和每3周方案组OS(HR=0.69，95%CI 0.52~0.90，P=0.004)显著延长。

Pembrolizumab每2周方案组和每3周方案组患者的PFS分别为5.5个月和4.1个月，Ipilimumab组为2.8个月。与Ipilimumab组相比，Pembrolizumab每2周方案组(HR=0.58，95%CI 0.46~0.72，P<0.001)和每3周方案组(HR=0.58，95%CI 0.47~0.72，P<0.001=的PFS显著延长。

Pembrolizumab每2周方案组、每3周方案组和Ipilimumab组的总缓解率分别为34%、33%和12%。各组的中位缓解持续时间均未达到。

研究2：耐药患者PFS获益显著

第二项临床研究入组540例不可切除或转移性黑色素瘤患者，所有患者已接受过Ipilimumab和BRAF抑制剂(如果检测到BRAF V600突变)治疗并出现耐药。患者按1︰1︰1比例被随机分配到3个治疗组，治疗方案分别是：Pembrolizumab 2 mg/kg，每3周1次;Pembrolizumab10mg/kg，每3周1次;或研究者选择的化疗组。经BICR确认，研究者选择化疗组有155例患者治疗期间出现疾病进展，其中55%的患者在疾病进展后接受了Pembrolizumab治疗。

研究结果显示，Pembrolizumab 2 mg/kg组(HR=0.57，95%CI 0.45~0.73，P<0.001)和10mg/kg组(HR=0.50，95%CI 0.39~0.64，P<0.001)PFS较化疗组显著延长。中期分析结果显示，与化疗组相比，Pembrolizumab两个治疗组OS无显著差异。

安全性：多为免疫介导的不良反应

另一项研究对1567例应用Pembrolizumab治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者进行了安全性评估。这些患者分别给予Pembrolizumab 2 mg/kg，每3周1次;10 mg/kg，每2周1次;10 mg/kg，每3周1次的治疗。结果显示，应用Pembrolizumab治疗最严重的风险是免疫介导的不良反应，包括肺炎、肠炎、肝炎、内分泌疾病和肾炎。其它明显的临床免疫介导的不良反应包括关节炎、剥脱性皮炎、大疱性类天疱疮、葡萄膜炎、肌炎、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、血管炎、胰腺炎、溶血性贫血和脑实质内炎性灶导致的癫痫。最常见的不良反应是疲劳、瘙痒、皮疹、便秘、恶心、腹泻、食欲减退。

第二项试验对Pembrolizumab 2 mg/kg每3周1次组和10mg/kg每3周1次组进行了剂量-疗效分析，结果显示疗效或安全性与药物暴露量无显著相关性。

Pembrolizumab的推荐剂量和用药方案是2 mg/kg，每3周1次静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

(编译 兰世杰 审校 吴荻)