荷兰国立癌症研究所Egbert F Smit等撰文评论：虽然近年来化疗和靶向治疗有所改进，但进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后仍较差，有超过50%的患者会发生转移，中位总生存期不到1年。对于接受过一线标准治疗方案后发生进展的非小细胞肺癌患者来说，多西他赛是首选，相应的中位总生存期为7.5个月。

随着免疫检查点抑制剂的出现，很大一部分患者的预后可得到明显改善。已有研究证实，针对CTLA-4的单抗Ipilimumab及针对PD-1的单抗Nivolumab和Pembrolizumab能够改善非小细胞肺癌患者的预后，包括接受铂类为主一线治疗方案后复发的患者。目前，新的免疫治疗靶点PD-L1的单抗Atezolizumab在包括非小细胞肺癌在内的癌症中表现出积极的临床疗效，尤其是肿瘤细胞、肿瘤浸润性免疫细胞或两者同时表达PD-L1的癌症。（Lancet. 2016年3月9日在线版）

POPLAR研究结果

近期，美国Kaiser Permanente医学中心Louis Fehrenbacher等进行了一项Ⅱ期随机对照试验（POPLAR研究），于2013年8月5日至2014年3月31日之间共纳入287例经过铂类化疗后病情进展的非小细胞肺癌患者，这些患者来自欧洲和北美13个国家的61家医疗学术机构和社区肿瘤诊所。

主要的纳入标准包括：ECOG PS评分为0分或1分；可行RECIST量化评估；具有稳定的血液学和脏器功能。患者根据肿瘤浸润性免疫细胞的PD-L1状态、组织学和既往的治疗方案进行分层，并按照1︰1的比例随机分成两组，144例患者进入Atezolizumab组，每3周静注一次Atezolizumab，每次1200 mg；143例进入多西他赛组，每3周静注一次多西他赛，每次75 mg/m2。其中，142例患者接受了至少一个剂量的Atezolizumab治疗，135例接受了至少一个剂量的多西他赛。

该研究在同一队列的患者中比较两种药物的疗效和安全性。研究的主要终点是意向治疗人群和173例死亡病例中PD-L1亚组患者的总生存期。结果显示：Atezolizumab组意向治疗人群的总生存期为12.6个月，而多西他赛组的为9.7个月（HR=0.73，95%CI 0.53~0.99，P=0.04），总生存期延长了近3个月。

此外，Fehrenbacher等通过免疫组化量化肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞中PD-L1的基线表达水平。根据PD-L1表达水平的不同，Atezolizumab治疗的客观缓解率为8%~38%，PD-L1的表达水平越高，患者的总生存期获益越多，生存期的优势最高可超过6个月。研究人员还探索了生物标志物，由此发现，效应T细胞γ干扰素相关基因表达高且有预存免疫的患者使用Atezolizumab，其总生存期改善更明显。

除此之外，研究者还在所有接受过至少一个剂量试验药物的患者中评估安全性。Atezolizumab组中有11例（8%）患者因为不良事件被中断治疗，多西他赛组有30例（22%）。Atezolizumab组有16例（11%）患者出现治疗相关的3~4级不良事件，多西他赛组有52例（39%），但Atezoluzumab组发生3~4级肺炎更多。Atezolizumab组有1例（＜1%）患者死于治疗相关的不良事件，而多西他赛组为3例（2%）。

几种PD-1单抗的比较

根据以往的研究结果，Atezolizumab与PD-1单抗（如Nivolumab和Pembrolizumab）的疗效和安全性相似，且PD-1单抗的疗效与其表达水平相关。但值得注意的是，Nivolumab治疗肺鳞癌的疗效与PD-L1的水平无关。疗效研究的结果提示需要严格把握患者的纳入标准，避免对不可能获益的患者进行无效的治疗，从而降低费用。

此外，该前瞻性研究证实了Ventana SP142 PD-L1免疫组化分析对肿瘤浸润免疫细胞和肿瘤细胞分别评分的临床有效性。而Dako 22C3分析作为一种辅助诊断方法，用来判断进展期非小细胞肺癌患者能否从Pembrolizumab中获益，也对肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞的PD-L1表达水平进行了评估，但仅仅报告了一个数字。

相反，在Nivolumab的研究中只评估了肿瘤细胞的PD-L1免疫组化结果，但有趣的是，PD-L1表达阴性的患者比例及PD-L1阴性患者的药物应答率与Pembrolizumab和Atezolizumab相似，提示检测具有可比性。目前，有很多种PD-L1的分析方法和抗体被用作辅助诊断，因此需要对它们进行严密的比较。

PD-L1阴性者是否使用Atezolizumab？

与多西他赛组相比，PD-L1阴性的患者没有显示出总生存期获益。但是，该人群的药物客观缓解率仅有8%，由于随访时间太短，尚不能排除一小部分亚群存在长期获益的可能。提高PD-L1表达水平的界值，临床获益的可能性也会提高，但从Atezolizumab治疗中获益患者的比例可能会下降。

因此，这些数据提示只有PD-L1阴性的患者不应进行PD-1或PD-L1抑制剂治疗。然而，临床决策需要平衡治疗的不良反应和获益。如果Atezolizumab治疗的不良反应明显小于多西他赛而生存期相近，那么PD-L1阴性的患者也倾向于使用Atezolizumab治疗。

研究启示

该研究存在一个问题：无进展生存期和总体生存期无关。Fehrenbacher等提出了两个出现此现象的可能原因：一方面，评估PD-L1或PD-1抑制剂治疗反应的方法不能真正反映临床获益；另一方面，可能存在尚未定义的临床获益，尽管影像学提示疾病发生进展。目前，为了避免过度治疗，当发生影像学进展时当前的治疗就会停止，故该研究的结果为临床上使用这些抗体治疗患者提供了参考。未来还需要进一步研究药物临床反应的评估方法，分子影像及影像组学的出现，将更好地阐明这个问题。

综上所述，与多西他赛相比，Atezolizumab能明显提高接受过治疗的非小细胞肺癌患者的总生存期，且提高的程度与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞表达PD-L1的水平相关，这意味着PD-L1是Atezolizumab治疗获益的预测因素。此外，Atezolizumab的耐受性好，比化疗更加安全。PD-L1将成为免疫治疗的第三个靶点，为非小细胞肺癌的治疗带来了希望。

（编译 周旻 审校 卢铀）