头颈鳞状细胞癌（HNSCC）现被分为两个主要的亚组：人乳头状瘤病毒（HPV）感染引起的和非HPV引起的。HPV阳性和HPV阴性的HNSCC这两种癌在很多方面都有差异，但最显著的临床差异在于预后。（J Clin Oncol. 2016年4月25日在线版）

HPV感染状态如何影响预后

Ⅲ期临床试验已显示，HPV阳性的HNSCC患者（绝大部分为口咽鳞状细胞癌，OPSCC）的死亡风险是HPV阴性患者的一半。这一生存差异与治疗方法无关，这不但已在美国的人群分析中得以确证，而且还排除了试验的选择性偏倚。肿瘤HPV状态已被反复证明是对HNSCC患者生存率影响最大的因素，超过传统的预后因素解剖学TNM分期（美国癌症联合委员会提出）。很显然的是，TNM分期的分布情况也随着肿瘤HPV状态的不同而不同，HPV阳性OPSCC与较低的T分期（Tx~T2）和晚期的N分期（N2a~N3）相关。在过去数十年间，美国的OPSCC在TNM分期（T分期较低，N分期较高）上的重大变迁都可归咎于HPV阳性癌症发病率的增高，导致观察结果存在矛盾。例如，美国TNM分期为晚期的患者比例虽然不断增多，但生存率却随之提高。再举一例，美国N2a期患者的生存相对于N0期的有改善，很可能是因为HPV阳性患者中囊性淋巴结转移较为常见。很清楚的是，HPV正在改变解剖学TNM分期与预后之间的关系，而一个很重要的问题是，部分人群中，OPSCC大部分均为HPV阳性。

根据肿瘤HPV状态分层后评价TNM分期和预后之间的关系时，目前的分期体系可区分HPV阴性OPSCC的预后差异，HPV阳性则无。HPV阳性OPSCC，TNM分期Ⅰ～Ⅵ期患者的5年生存率在很大程度上有重叠。Dahlstrom等的研究也证实了这一观察结果。当前准确度有问题的分期体系给临床医师和患者都带来了挑战，因为一直以来都是根据TNM分期进行治疗决策的。而且，在所谓的“de-intensification”型HPV阳性OPSCC研究时代，客观地筛选出符合要求的患者人群非常重要。

“理想分期系统”的特点

HPV阳性OPSCC的理想分期体系应能够区分不同患者组的预后，按分组顺序形成明显的分布趋势，检验效能充分，可分离混杂因素，能够描绘出TNM分期与其他预后因素之间的交互作用，并能够准确预测个体患者的生存。分期体系应该能够将患者划入具有临床意义的亚组，可以此做出治疗决策。最重要的是，拟定的分期体系对于所应用的患者人群而言应该足够稳健，能够通过外部验证。

对“理想分期系统”的探索

虽然最开始可能尚有争议，但拟对HPV阳性OPSCC的分期体系进行修订这一方面现在已经达成了共识。针对HPV阳性OPSCC的现行TNM分期体系的修正已经提上议程，现在对2000~2010年于Princess Margaret癌症医院确诊并接受治疗（化疗）的573例患者队列进行了递归分区分析（RPA），在此基础上修订。分析纳入的因素包括TNM分期、年龄、吸烟情况以及化疗方案。在基于RPA的分期中，仅使用了T分期和N分期的数据，大体积病灶（T4期或N3期）所代表的高危组能被新分期系统良好地区分出来，但根据单侧或双侧淋巴结转移对T1～T3期患者进行额外分层的区分度则较差。在另一个基于RPA的预后组中，加入了其他的因素，按肿瘤体积分为小体积组（T1~3N0~2C期）和大体积（T4期或N3期）组，结果再次成为了区分预后最重要的影响因素。然而，进一步根据非解剖学预后因素，即每年吸烟包数和年龄进行分层来预测生存率时发现：吸烟史＞20包-年降低了小体积病灶患者的生存率，但年龄＞70岁则影响大体积病灶患者的生存率。这一结果与之前的数据一致，即吸烟会改变HPV阳性OPSCC放（化）疗后的疾病控制率，只不过暴露阈值不同（20包-年 vs 10包-年）。尽管该研究仅采用了内部验证而并未经过外部验证。

在M.D.安德森癌症中心一项单独开展的队列中，662例HPV阳性OPSCC患者于2003~2012年主要接受了放（化）疗，Dahlstrom等根据Princess Margaret癌症医院的数据评价了基于RPA的分期系统和预后情况，结果无法验证前述模型。而M.D.安德森癌症中心的研究者提出了另一个不同的分期体系，整合了传统的N分期，针对的是鼻咽癌患者。研究者证明：在吸烟状态和化疗方案分层亚组中，经过相关因素和年龄的校正后，所拟定的分期仍然具有预测预后的价值。Princess Margaret癌症和M.D.安德森癌症中心研究人员提出模型的相似之处在于，都认为肿瘤体积对于生存率而言非常关键。

虽然讨论模型之间的优点和特点无可厚非，但关键点在于，HPV阳性OPSCC的新分期体系不应该在尚未经独立数据集验证之前就被采纳。关键点在于，在极具代表性、尽可能纳入HPV阳性OPSCC患者人群作为全体患者数据集中，所获得的推导和验证结论极为重要。在独立于潜在的转诊偏倚的条件下，可在所有治疗方案中，甚至包括相应的手术切除治疗方案中均应证明上述做法行之有效。

不同分期方案有差异的缘由

Princess Margaret癌症医院和M.D.安德森癌症中心研究人员所提出的分期体系的差异可能由哪些因素所致？

鉴于TNM分期对HPV阳性患者预后的判断效能相对较差，因此传统TNM分期不包括的因素可能在总体上成为了决定个体患者结局的决定因子。Princess Margaret癌症医院的RPA分期，在生存结局的预测结果上进一步放大了这种效果，其中结局的变异性仅有19%符合TNM分期。不明确的变异性可能是多种因素所致，例如年龄、种族、体能状态、社会经济状态、吸烟、贫血、体重减轻以及合并症。这些未测定的因素分布情况不同，可能影响分期与预后之间的关系，导致Huang等和Dahlstrom等所报告的结果存在差异。

因此，目前单凭TNM分期来入组患者所产生的人群异质性巨大，针对个体患者进行临床风险获益分析的能力有限。目前列线图的发展日益加快，能够不断补足这方面的知识空缺，并且还能用于预测患者个体的结局，协助患者进行决策。在OPSCC预后列线图的建立过程中，Rios Velazquez等在几个因素（性别、肿瘤HPV状态、吸烟量、贫血、合并症）的基础上构建了一个预后模型，其效能比单一的肿瘤HPV状态或TNM分期都更好。

对新分期系统的展望

现有数据明显支持OPSCC分期体系应该根据肿瘤HPV状态进行分层，这与另一种病毒性头颈癌以及鼻咽癌具有独立分期体系的情况类似。但对于仅以解剖学TNM分期为依据的分期体系而言，可能很难进行更有意义的、超出TNM分期限度之外的新分期构建，因而也难以准确预测个体患者的生存期。加入非解剖学因素（如，吸烟这一客观的生物标志物）可谓关键。在这一方面，Princess Margaret癌症医院和M.D.安德森癌症中心研究者们提供了关键的数据，促进了该领域向HPV阳性OPSCC新分期体系的形成方向又迈进了一步。在独立数据集中对所有拟定的体系进行外部验证也非常关键。在过去的十年里，头颈癌领域已经为HPV阳性OPSCC特点的鉴别做出了很多努力，下一个十年，或可以期待将这些知识应用于日常临床决策中。

（编译 石磊）