利用延时摄影技术，有研究揭示了相同或相似基因表型的肿瘤细胞对化疗敏感性表现不一背后的深层机制。美国哈佛医学院Paek AL等的研究显示，p53蛋白的表达能诱发细胞凋亡，在人结肠肿瘤细胞中，随着DNA损伤诱导剂的不断给予，p53蛋白表达水平也会随之增高。化疗诱导能升高凋亡抑制蛋白（与p53存在竞争性作用）的表达水平，上述变化似乎很依赖这一过程。［Cell. 2016, 165(3): 631-642.］

化疗耐受性与治疗过程中蛋白表达水平的波动有关。因此，即便肿瘤细胞携带的基因同质，但是患者对抗肿瘤药物的反应也会有不同，从而决定了药物的有效性。DNA损伤会诱导p53蛋白的表达，而p53蛋白的表达水平就与肿瘤细胞结局有关，低水平表达则意味着细胞生长周期受抑制，高水平表达则意味着细胞凋亡。在本项研究中，作者分析了随着时间的流逝，p53蛋白不同表达水平的差异是否会影响人结肠肿瘤细胞在DNA损伤诱导类化疗药物下的存活能力。

在一个结肠肿瘤细胞系中，利用荧光标记的p53蛋白来追踪单个细胞中的表达水平。对暴露在顺铂下的细胞进行持续72小时的拍照。这样就可以观察p53蛋白的动态变化与细胞是否凋亡以及凋亡时间的关系。

实验中观察到，开始药物治疗后，细胞内的p53蛋白会有不同程度的累积。有趣的是，虽然凋亡与具体的p53蛋白表达阈值有关，但随着治疗时间的推移，该阈值也会增大。因此，与p53蛋白累积速度慢的细胞相比，p53蛋白累积速度快的细胞仅需要较低水平的蛋白质表达就可触发凋亡。在喜树碱和依托泊苷两类药物中也观察到了相同现象。

利用之前发表的顺铂治疗下的结肠肿瘤细胞基因芯片数据，Paek等假设化疗过程中产生的抗凋亡蛋白质与上述时间依赖效应有关。实际情况也确实如此。BIRC2、BIRC3和BIRC7三种基因（分别编码了cIAP1、cIAP2和ML-IAP三种蛋白）的表达水平确实随着顺铂的应用而显著增高。

IAP蛋白、IAP蛋白和XIAP蛋白的过度表达，增加了结肠肿瘤细胞对顺铂的耐药性。在敲除了BIRC2基因和BIRC3基因的CRISPR系统以及对IAP蛋白的广泛抑制系统中，DNA损伤诱导剂的应用都以依赖p53蛋白的介导方式显著降低了细胞活性。不仅如此，上述细胞活性的降低过程还都与p53蛋白表达阈值的降低或阈值的波动有关，提示IAP升高了诱导凋亡所需的p53蛋白水平。

研究者认为：上述发现对联合化疗方案的设计有重要启发。实际上，当他们采用稳定分子Nutlin-3来提高顺铂治疗下肿瘤细胞中的p53蛋白表达水平时，发现在治疗早期就会出现更大量的细胞死亡。这表明：要想取得良好的肿瘤细胞杀灭效应，如何在恰当时机采用不同的抗肿瘤药物来调控细胞凋亡抑制蛋白和促进蛋白的表达水平就显得尤为重要。

（编译 丁小倩）