能作为NSCLC一线治疗之选吗？

　　免疫检查点抑制剂已改变了NSCLC治疗格局，其中靶向PD-1/PD-L1的单抗类药物已成为非常重要的新治疗选择。基于Ⅰ期研究的良好结果，一系列Ⅱ期、Ⅲ期随机对照研究陆续探索了PD-1/PD-L1抑制剂在二线及二线以上治疗中的疗效，其代表性研究CheckMate 017 和CheckMate 057研究分别证实Nivolumab较多西他赛可为经治的鳞癌和非鳞癌NSCLC患者带来显著总生存(OS)获益。

　　类似的还有PD-1抑制剂Pembrolizumab在PD-L1阳性经治NSCLC患者中的良好OS获益。这些研究确立了阻断PD-1通路疗法，成为铂类为主化疗期间或之后进展的晚期NSCLC患者的新的标准治疗。(J Clin Oncol. 2016年7月5日在线版)

　　基于此类药物的抗肿瘤活性和较好的耐受性，人们开始将这些药物用于一线治疗。对于不携带驱动基因突变(如EGFR和ALK)的新诊断NSCLC患者，当前的标准治疗仍是含铂双药化疗方案，患者中位无进展生存期(PFS)为4~6个月，中位OS为8~10个月。近年来，培美曲塞维持治疗、靶向VEGF和EGFR类单抗药物的出现，又一定程度上改善了OS，但患者远期转归仍比较差，提示仍需要探索新的治疗药物。

　　免疫检查点抑制剂在一线治疗中的研究结果

　　研究1 日前，耶鲁癌症中心的Scott Gettinger等报告了ⅠB期研究CheckMate 012的结果(doi:10.1200/JCO.2016.66.9929)，研究发现Nivolumab一线治疗52例未经治NSCLC患者获得了23%的有效率、3.6个月的中位PFS及19.4个月的中位OS。这与其他PD-1/PD-L1抑制剂研究类似，提示这类药物可带来持续临床缓解，而19.4个月的OS也十分了得。

　　尽管该结果惹人注目，但其一线治疗的有效率与CheckMate 017和CheckMate 057的结果太相似。这种程度的抗癌活性能否足以对比随机研究中铂类为主化疗方案的疗效尚未可知。因为，二线治疗研究CheckMate 017和CheckMate 057中对照组为多西他赛单药，这就比较好超越，历史数据多西他赛单药有效率只有7%。而在一线治疗研究中，含铂双药化疗的ORR在25%~35%，PD-1/PD-L1抑制剂须要超越这一疗效才有望进入一线。因此，生物标志物筛选策略尤为必要。

　　目前，关于此类生物标志物的研究主要集中在PD-L1表达的评估上。例如：在KEYNOTE 001研究中，Pembrolizumab使所有初治患者获得了24.8%的ORR，但PD-L1阳性初治患者ORR达到50%。并由此导致Ⅲ期研究CheckMate 026和KEYNOTE 024的开展，旨在在PD-L1阳性患者中探索铂类为主化疗对比Nivolumab或Pembrolizumab的疗效。

　　研究2 哥伦比亚大学医学中心的NaiyerA. Rizvi等自CheckMate 012研究中单独选择了一组初治患者，报告了Nivolumab联合三种含铂双药方案一线治疗的疗效结果(doi:10.1200/JCO.2016.66.9861)。该研究中Nivolumab剂量5~10 mg/kg每3周一次，完成4周期后接受Nivolumab维持治疗。虽然未见剂量限制性毒性事件，但有14%的患者因治疗相关的3~4级不良反应而停药，包括肺炎和急性肾衰(均为5%)，此外高血压和输注反应非常常见(23%)。全组患者确认的有效率为33%~47%，并未优于单用含铂双药方案，仅2年OS率有改善的迹象。另两项研究也提示PD-1/PD-L1联合含铂化疗能改善ORR。虽然上述研究的样本量均较小，不过均提示免疫疗法联合化疗值得进一步探索。

　　免疫检查点抑制剂在一线治疗中的研究方向

　　总体而言，Gettinger等和Rizvi等的研究为PD-1抑制剂在初治NSCLC患者中的应用提供了重要的启示。而这些研究同时也提示了重要的问题。

　　首先，PD-1通路抑制剂一线治疗NSCLC确实有效吗?目前而言，答案是否定的。虽然CheckMate 012研究的某些亚组结果确实令人深思，但该研究仅是一项非随机设计的研究，且是一项在大型医疗中心针对初治患者开展的Ⅰ期研究，因此入组患者多为经严格选择的患者，且两项研究显示的获益程度均较小。

　　为了明确PD-1抑制剂一线治疗的疗效，实施情况良好的随机试验必不可少。目前已有10多项此类研究正在进行中，它们的主要探索目标如下：(1)在经生物标志物选择的患者(如PD-L1阳性)中，对比PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗与含铂双药化疗的疗效;(2)在普通NSCLC患者中，对比PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗方案与单用含铂双药化疗方案的疗效。两种策略中哪种治疗策略更有希望，目前仅有初步数据，尚不能回答这一问题。不过，两种策略未来均可能被应用。对一小部分生物标志物阳性的患者而言，PD-1/PD-L1抑制剂单用可能就够了;但对大部分未经选择的或PD-1阴性的患者而言，联合用药可能才是必要的。

　　免疫检查点抑制剂在研究中面临的问题

　　免疫检查点抑制剂独特的作用机制及特异的反应动力学特征，对临床试验设计提出了新的挑战。前述Ⅱ、Ⅲ期研究将生存期作为评价PD-1/PD-L1治疗经治患者的主要研究终点。虽然在这些研究中OS均有改善，但PFS差异均无显著性(CheckMate 017研究除外)。美国目前的政策要求一线治疗中需要考虑交叉用药的问题，这导致PD-1/PD-L1抑制剂对OS的改善情况更难以评估。因此，目前开展的大量此类研究将PFS作为一线治疗的主要终点，然而PFS生存曲线不典型，中位数不足以显示获益程度的问题。未来改良的统计学分析方法比如非比例风险模型和Landmark生存分析等，可能在设计和分析免疫检查点抑制剂临床研究时有必要采用。

　　纳入血样分析及组织样本分析，是开展PD-1/PD-L1抑制剂研究的必然趋势，这有助于发现疗效预测标志物和耐药预测标志物。考虑到一线治疗患者通常可有多种治疗选择，这些标志物的应用更具现实意义。虽然目前研究均着重于PD-L1的检测问题，但PD-L1表达并不完美，有诸多缺陷，如：表达的异质性、PD-1检测实验各异、PD-1阳性判断缺乏金标准等。不断筛选及验证其他疗效相关标志物，如吸烟暴露情况、肿瘤浸润淋巴细胞存在情况、肿瘤突变负荷增量，仍是前进的方向。

　　结语

　　免疫检查点抑制剂不可能完全替代铂类为主化疗在NSCLC治疗中的地位，更好的预测标志物可帮助筛选出优势患者群体，通过单用PD-1通路抑制剂或与化疗联用或与其他免疫检查点抑制剂联用，使这些患者尽可能获益。

(编译 王利军)