意大利的Ascierto PA等报告的一项研究显示：Cobimetinib联合Vemurafenib方案具有明显的生存获益，并支持该联合方案作为标准一线治疗以改善BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的生存期。（Lancet Oncol. 2016年7月22日在线版）

coBRIM研究早期公布的结果显示：在初治的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中，Cobimetinib联合Vemurafenib较安慰剂和单药Vemurafenib在无进展生存期方面显著延长。本文将报道该研究的最新疗效数据，包括更长时间随访后的总生存期和安全性数据，以及选择性生物标志物的研究进展。

该项双盲、随机、安慰剂对照、多中心的研究入组了经组织学确认BRAF V600突变阳性且不可切除的ⅢC期及Ⅳ期的成年（≥18岁）黑色素瘤患者，按照1:1的比例由系统随机分为Cobimetinib（60 mg Qd po，d1~21，Q28d）联合Vemurafenib（960 mg bid po）组和安慰剂联合Vemurafenib组。主要研究终点和次要研究终点分别为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有统计分析均在意向人群中进行。该研究在网站网站注册，注册号为NCT01689519。该研究仍在进行但已停止招募新患者。

2013年1月8日至2014年1月31日，共495例筛选合格的成年患者入组该研究，并被随机分为Cobimetinib联合Vemurafenib组（247例）、安慰剂组联合Vemurafenib组（248例）。中位随访14.2个月时（IQR：8.5~17.3个月），Cobimetinib联合Vemurafenib组患者的PFS为12.3个月（95%CI 9.5~13.4个月），而安慰剂联合Vemurafenib组的仅为7.2个月（95%CI 5.6~7.2个月；HR=0.58，95%CI 0.46~0.72，P<0.0001）。255例（52%）患者死亡（截至2015年8月28日）。Cobimetinib联合Vemurafenib组患者的中位OS为22.3个月（95%CI 20.3个月~不详），而安慰剂联合Vemurafenib组的为17.4个月（95%CI 15.0~19.8个月；HR=0.70，95%CI 0.55~0.90，P=0.005）。安全性方面，Cobimetinib联合Vemurafenib的耐受性较好且不良反应可控，更长时间的随访后并未发现新的安全隐患。Cobimetinib联合Vemurafenib组3~4级不良事件发生率高于Vemurafenib组，多数为γ-谷氨酰转移酶升高（36例 vs. 25例）、血肌酸磷酸酶升高（30例 vs. 1例）和谷丙转氨酶升高（28例 vs. 15例）。Cobimetinib联合Vemurafenib组和Vemurafenib组分别有92例（37%）和69例（28%）患者出现严重不良事件。发热（6例，2%）和脱水（5例，2%）为Cobimetinib联合Vemurafenib组最常见的严重不良事件。总共259例患者死亡：Cobimetinib联合Vemurafenib组117例（47%），Vemurafenib组142例（58%）。绝大多数患者主要死于疾病进展：Cobimetinib联合Vemurafenib组为93%（109/117例），Vemurafenib组为94%（133/142例）。

（编译 王玮 审校 刘基巍）

大连医科大学附属第一医院 刘基巍教授述评：

约50%的皮肤黑色素瘤患者存在BRAF阳性突变。2015年ASCO公布的Ⅲ期coBRIM研究数据证实：Cobimetinib联合Vemurafenib在BRAF V600突变晚期黑色素瘤中具有显著的PFS获益。2016年更新的该项研究长期随访数据则进一步显示该联合方案同样具有显著的OS获益。该结论进一步支持Cobimetinib联合 Vemurafenib作为BRAF V600突变晚期黑色素瘤的一线标准治疗方案。