英国布里斯托尔癌症中心Alfredo Addeo等报告，目前对一线治疗失败的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者积极给予后续抗肿瘤治疗的获益仍不明确。当然，这并不意味着MPM患者的治疗前景黯淡。相反，临床研究对于该部分患者的治疗探索极其重要，目前亟需开展设计完善的临床试验。(JAMA Oncol. 2017年1月19日在线版)

现有证据对二线化疗的价值几何

MPM患者的预后和全身治疗疗效较差。目前MPM患者二线化疗的临床价值仍有争议。然而，既往针对部分复治患者进行的个案报道表明一线化疗失败后给予后续化疗仍可能获益。

遗憾的是，支持二线化疗有效性的临床证据很少。一项Ⅲ期随机临床研究入组了243例一线化疗(不包括培美曲塞方案)失败的患者，评价了培美曲塞联合最佳支持治疗对比最佳支持治疗的疗效。然而该研究发表时，培美曲塞联合顺铂已成为公认的标准一线治疗方案。该研究表明，培美曲塞联合最佳支持治疗组患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、至疾病进展时间(TTP)较最佳支持治疗组均有显著提高，但总生存期(OS)并没有差异。

然而，这些数据能否充分证明培美曲塞二线治疗的有效性仍然是有争议的。本试验入组的都是一线未接受培美曲塞治疗的患者，而培美曲塞已作为目前绝大部分患者的一线方案，故本项研究结果的适用范围被大大降低。那么，该研究结论对临床实践是否具有指导价值?或许没有。

即使将培美曲塞换成其他化疗药物(如长春瑞滨)，其在二线治疗中的应用仍然基于小样本、非随机研究数据。根据一线方案的经验，一项单中心、开放标签Ⅱ期试验入组了63例化疗过的MPM患者接受每周一次长春瑞滨化疗。与所有的单臂试验类似，该研究结果具有很高的选择偏倚风险：一线化疗结束到二线化疗开始的中位间隔期为6个月;大多数患者体能状态评分较好;EORTC预后风险评分为低危;中位年龄为59岁。该研究观察到10例(16%)患者获得部分缓解(PR)，43例(68%)在6个月时未出现疾病进展，中位OS为9.6个月。尽管如此，该结果是否能够代表治疗间隔时间更短、年龄更大和体能状态评分更差的非选择性人群中的结果?或许不能。

类似地，在无进展生存期(PFS)较长的患者中，有时候仍可考虑再次使用铂类联合培美曲塞方案，但支持证据仍然较少。这种策略在以铂类为基础的其他实体瘤(而非MPM中)证据性更强。Ceresoli等在31例PFS大于3个月的患者中再次给予原一线药物治疗，但再次使用的方案有所不同：15例患者仅单独应用培美曲塞，另外16例则为培美曲塞联合铂类。1例患者达到完全缓解(CR)，5例达到PR，ORR为19%，DCR为48%。这项研究结果是否足够支持再次使用培美曲塞为基础的化疗作为MPM的二线治疗呢?或许不能。

指南或专家组现行的推荐

考虑到二线方案的临床应用尚缺乏强有力的证据支持，那么指南中二线治疗的地位如何?NCCN临床实践指南似乎支持二线治疗的临床应用。事实上，尽管支持二线方案选择的数据有限，NCCN指南仍陈述为“二线化疗方案可包括培美曲塞(如果一线治疗未使用)、长春瑞滨、吉西他滨，且数据表明一线应用培美曲塞反应性好的患者再次应用培美曲塞也是有效的”。

2015年的ESMO指南认为，由于二线及后续化疗标准方案尚无定论，推荐一线治疗后进展且体能状态较好的患者参加临床试验。尽管指南中称“Ⅱ期临床试验中长春瑞滨单药治疗有效”，但对没有机会参与临床试验的患者并未作明确的治疗推荐。尽管没有标准的二线治疗方案，临床实践中仍可考虑应用。在第3届意大利MPM共识会议中，意大利专家认为，以培美曲塞为基础一线化疗后进展的MPM患者尚无标准的二线方案，鼓励患者参加临床试验。同时强调除参加临床试验外，单药化疗方案也可作为姑息性治疗的选择之一，尽管专家组并未就此达成一致意见。

更好的实践方案是什么样的

那么在临床实践中医生们能做什么呢?当然，医生们应当充分告知患者相关信息并协助患者进行治疗决策;要充分而毫无保留地与患者共享相关信息，并向患者解释即使不做进一步的抗肿瘤治疗，最佳支持治疗也是必不可少的。

应当积极鼓励患者参加临床试验，但临床试验的研究方案应进一步完善。目前有大量临床试验正在进行中。相关的肿瘤研究团体应当明确从二线治疗的干预性研究中想得到什么。首先，试验应该是随机的。我们知道，观察性或回顾性研究的证据对形成假说是有帮助的，但并不足以改变目前的临床实践。其次，考虑到预后的异质性和对单臂研究结果解读的困难，设置对照组对于正确解释研究结果是必要的。例如：研究者们考虑在Ⅱ期随机研究中评价贝伐珠单抗联合顺铂/吉西他滨方案作为MPM的一线方案，试验组患者的中位PFS达到6.9个月且中位OS达15.6个月;如果这是一项单臂临床试验的结果，能够说明该治疗方案有前景。遗憾的是，该研究中对照组的数据与试验组并无显著差异。由于预后的异质性和选择偏倚的风险在一线治疗的患者中更高，上述情况也可能出现在二线方案的制订过程中。尽管对照组并非积极的抗肿瘤治疗，这可能会降低患者临床试验的接受度，但由于缺乏治疗有效性的证据，对照组仍多采用安慰剂。

入组患者时应根据预后评分尽量保持均衡。尤其应当根据一线化疗的疾病控制持续时间进行分组。这是一个预后因素，但也可能作为二线化疗的疗效预测标志物，其中以“铂类敏感性”这一指标为代表。

对铂类为基础的化疗有效且PFS大于6个月的MPM患者，二线治疗有效率可能更高，而PFS短的MPM可能侵袭性更强且对后续治疗的反应性差。有关MPM免疫治疗的临床试验也在进行中，处于试验设计或入组阶段，例如Confirm试验(Pembrolizumab，NCT02083484)和BIB296试验(Tremelimumab、Durvalumab，NCT02588131)。据悉，这些临床试验都没有按照上述方法进行PFS分层，可能对最终的试验结果造成负面影响。

(编译 王阿曼 审校 刘基巍)