美国埃默里大学Winship癌症研究所Jean L. Koff等近期撰文表示，流行病学、基因学以及临床研究领域的大量工作明确表明，影响弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的因素既多又杂。最近15年内发现的主要预后因素包括来源细胞亚型和MYC易位以及BCL2或BCL6易位。

分子研究显示，该病的异质性极高，需要足够大的样本才可有充分的效能进行亚组分析。而将各种预后因素加入模型，才有可能提高预测治愈率或复发率的准确度。而模型的重要作用之一在于，直接强化、具体化或弱化前线治疗，改善该风险患者的结局，同时避免低风险患者接受无必要的暴露。

虽然目前对DLBCL异质性的病理机制研究有了很大的进展，但在非临床试验的一般背景下利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案仍然是标准前线治疗。而针对活化B细胞样（ABC）亚型和生发中心B细胞样（GCB）亚型DLBCL不同分子通路的各类新药也已进入早期临床试验阶段，如此看来，我们已经准备跨入新的、亚型导向的治疗阶段。DLBCL的细分日益精密，预测模型的参数也不断扩充，个体化治疗的预后和治疗决策将越来越准确。（Cancer. 2017年5月2日在线版）

DLBCL的治疗历程

弥漫大B细胞淋巴瘤在美国是最常见的淋巴系恶性肿瘤，每年确诊超过27 000例，约占非霍奇金淋巴瘤成人病例的25%。尽管未经治的DLBCL患者的预期生存时间不到1年，但随着现代免疫化疗的发展，超过50%的患者已经可以存活5年。而近年来，2年的无事件生存已经成为有意义的终点，因为达到该标准的患者的总生存期（OS）与年龄和性别匹配的一般人群对照基本无异。

然而，DLBCL患者在R-CHOP标准化疗方案后，早期复发或治疗失败后的预后极差。Howlader等提出了一个风险分层模型，在监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的可用数据基础上评估了利妥昔单抗治疗背景下DLBCL的治愈率。该模型及其配套方法为未来的风险预测模型奠定了基础。

从20世纪90年代起，CHOP联合化疗方案便成为了DLBCL的标准治疗方案，因为临床对照试验显示CHOP相比高强度化疗而言毒性更低，但生存益处等同。2002年，一项比较CHOP和CHOP联合利妥昔单抗（首个单克隆抗体抗癌药物）的随机试验显示，R-CHOP可将2年OS率从57%提升至70%。随访数据和其他随机试验同样证实了R-CHOP的益处。对于符合适应证的复发性DLBCL患者，挽救性化疗后联合自体干细胞移植成为了较为理想的标准治疗方案，治愈率可达30%以上，相比之下，单独挽救性化疗仅为10%。

临床、细胞、分子因素对预后的影响

虽然治疗有所进展，但DLBCL患者由于临床因素、生物学亚型、种族甚至医保情况的差异导致治疗结局迥然不同。Howlader等也尝试使用了大型数据集评估风险分层结局来优化治愈率的估计值。因素包括：Ann Arbor分期，确诊年龄，性别，种族，西班牙裔，婚姻状态，贫困度，以及对首次治疗的化疗、放疗或放化疗进行的粗略评价。

与既往分析一致，DLBCL特异性死亡率较高与高龄、确诊分期较高、男性、黑人、西班牙裔、未婚相关。但仍有几个已知对预后有影响的临床因素并未被纳入SEER数据。如：国际预后指数（IPI）评分为3~4分，乳酸脱氢酶较高，年龄＞60岁，ECOG PS评分≥2分，以及＞1处的结外累及部位。

另外，R-CHOP或其他方案作为一线或二三线治疗的信息也未在SEER中体现，限制了数据的可外推性。Howlader等审慎地选择了研究人群，纳入了2002年后以R-CHOP为主流方案的患者，但同期的其他研究在美国免疫治疗主流方案的选择方面各执一词。

重点在于，基因表达谱（GEP）发现了DLBCL中有生物学独特性的分子亚组，即ABC亚型和GCB亚型，二者的分子发病机制和临床结局不同。由于GEP还无法被用于常规临床实践，而免疫组化经过不断的发展和验证，将DLBCL的分类带入了细胞源性亚型水平。最常用的方法由Hans等提出，即使用CD10、BCL6和MUM1区分GCB亚型和非GCB亚型，但该方法的失误率高达20%左右。除了IPI外，GCB亚型和ABC亚型在R-CHOP方案治疗的患者中不论是GEP还是免疫组化分类都表现出了有显著差异的OS。

另外，近期研究显示合并MYC、BCL2和（或）BCL6染色体易位同样是DLBCL的不利预后标志物。基因谱相关研究已表明，单核苷酸多态性与DLBCL患者免疫化疗结局相关，因此遗传因素对预后也有影响。但目前还没有统一、全面的模型能够整合这些参数，Howlader等也未能考虑到这些限制和发展。因此亟需包含上述因素的现代人群数据，用以建立全面的风险预测模型。

时至今日，导致DLBCL亚型和临床结局出现差异的基因特征仍然不明。随着高通量测序的应用，许多高影响力的研究从突变和分子通路角度对DLBCL发病机制进行了探讨，Zhang等对1001例DLBCL患者进行了全外显子组和转录组分析以及单核苷酸多态性分析，患者接受了标准利妥昔单抗和含蒽环类药物的抗癌治疗，IPI和生存数据完整。结果发现遗传学和基因表达特点与生存相关。例如，KLHL14突变与ABC亚型DLBCL预后极差相关，但EZH2和CD70与GCB亚型DLBCL的预后较好相关。

随着下一代测序的成本逐渐下降，常规预后建模中加入突变分析有望推进预测这种高异质性疾病的结局。此类数据有助于建立起细分程度更高的预测模型，优化不同患者的治疗决策。

分级系统的进步

虽然此类模型的发展建立势在必行，但恶性淋巴瘤的分级在过去十几年间已经有了长足进步。近期的WHO分级系统（修订版）对淋巴瘤亚组的诊治有了更为明确的指导。其中，ABC亚型和GCB亚型被归为DLBCL，而有MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高分级B细胞淋巴瘤现在被单独归为一类。随着DLBCL的分类进入分子和基因水平，可以预料WHO分级系统还会继续深入。而随着这些分类在临床实践中的不断应用，未来也将整合为体系，供预后和预测模型使用。

新药、新方案的探索

除了DLBCL分级系统的进展之外，还有大量针对低风险DLBCL患者的治疗方案的进展。依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松、长春新碱、利妥昔单抗（DA-R-EPOCH）剂量调整方案是R-CHOP一线治疗的高强度备选方案，在一项Ⅱ期多中心、未经治DLBCL患者的癌症和白血病B组研究中的5年生存率为84%。而与后续的Ⅲ期R-CHOP试验相比，未观察到疗效差异，并且亚组分析尚未开展。

另外，以R-CHOP为基础并加入新药的研究也悉数开展，一项Ⅲ期研究考察了Obinutuzumab（一种新的抗CD20单克隆抗体）加CHOP方案在未经治的DLBCL患者中的疗效，结果相比R-CHOP无改善。尽管Ⅱ期试验显示在R-CHOP基础上加入蛋白酶抑制剂硼替佐米可改善非GCB亚型DLBCL患者的不利结局，但后续随机试验所得数据并未显示出R-CHOP方案与硼替佐米加R-CHOP方案的OS差异。

Ⅱ期试验中，非GCB亚型DLBCL患者接受了免疫调节药物来那度胺加R-CHOP方案也催生了更多的类似思路，如Ibrutinib加R-CHOP和卡非佐米加R-CHOP等。总体上看来，R-CHOP在现代试验中的效果较既往研究更好，具体原因不明。

（编译 石磊）