中山大学肿瘤防治中心结直肠科  陈功

前言：ESMO指南背景介绍

2016年7月7日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）mCRC共识指南在线发表于《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）。

ESMO是欧洲最负盛名的肿瘤内科学组织，也是继美国临床肿瘤学会（ASCO）之后具有全球领导地位的肿瘤学术组织。和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南一样，ESMO指南也广受欢迎。尤其在直肠癌和晚期/ mCRC方面，ESMO指南更是独树一帜，开创性地提出很多新观念、新策略。其中，最具代表性的就是在mCRC指南中，自2009年开始推荐按转移瘤是否可切除、疾病进展的快慢以及患者对治疗的耐受及需求，而将mCRC患者分成不同的治疗组别（0~3组），分别适用不同的治疗目标、治疗策略和治疗方法，开创了基于治疗目标的mCRC整体布局、个体化治疗的新篇章，迅速得到业界的认可，并成为标准诊治策略。也因此，ESMO mCRC指南尽管要晚于NCCN指南进入中国，但后来居上，目前已经成为中国肿瘤界最受欢迎的临床实践指南。

和NCCN指南不同，ESMO的诊治指南修订有其独特的形式，一般是先形成“共识指南”（Consensus Guideline），然后经广泛讨论后再最终成文为“临床实践指南”（Clinical Practice Guideline），这中间的过程大约需要2年时间。因此，ESMO的指南更新速度要慢得多，大约3~4年才更新一次。ESMO的所有指南文本都以特刊形式在其官方杂志Ann Oncol全文发表。

除了共识指南，ESMO在结直肠癌领域一共发布4本临床实践指南：家族性结直肠癌、直肠癌、早期结肠癌和转移性结直肠癌。最近一个版本的ESMO共识指南是2012年发布，然后2013年发布了家族性结直肠癌、直肠癌和早期结肠癌的临床实践指南，2014年发布mCRC临床实践指南。2015年开始在ESMO指南官方电子商城应用（APP）上开始更新mCRC共识指南，2016年7月7日正式发布最新版mCRC共识指南，根据惯例，估计下一版的mCRC临床实践指南将会在2017年发布。

看得出来，最具特色的是ESMO将mCRC单列出来发布其临床实践指南，并且是更新最频繁的一本指南，这首先表明mCRC在临床实践中最需规范和指南；其次，mCRC的诊治领域新进展和新理念较多，这是很符合目前的临床情形的，在中国更是如此。

那么，2016年最新版mCRC共识指南，其核心内容是什么？与2014版临床实践指南相比，又改变了什么？为了帮助国内同仁更好理解本指南，笔者将本指南精华部分做一解读。

2016 mCRC共识指南框架及总体改变：

要理解ESMO指南，首先要知道指南制定的证据来源和形式，以及指南推荐的分级，表1即为ESMO所有癌症指南通用的证据和推荐等级。

表1ESMO指南的证据等级和推荐分级（正文方括号中内容）

2016 ESMO mCRC共识指南总体框架

本指南一共分六大部分，详见表2。

在指南写作方面，最大的特色创新就是关于某个话题，在详细的文字描述后，将精华部分浓缩以“推荐 X”的形式用斜体字文本单独列出，并用“[]”注明该推荐的证据级别和推荐等级以及ESMO专家组的共识度，非常简明扼要，有利于使用者查阅。

表2 2016 ESMO mCRC共识指南基本框架及推荐

主要改变

1)  分类替代传统分组

患者状况分类：

新版指南更加强调患者本身因素，根据年龄、体力状态、器官功能及合并症等情况将其分为临床适合（fit）和不适合（unfit）两类。

疾病状态分类：

这也许是2016版共识指南最大的改变，我个人认为这是理念上、策略上的重要改变，必将带来深远影响。新版共识指南中，将mCRC疾病分为两大类：寡转移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和转移性疾病 （metastatic disease）。我个人理解为局限性mCRC和广泛性mCRC。

指南中对OMD的定义一般指转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态。由此可见，新版指南用“疾病分类”来取代“患者分组”，一方面更加客观，临床实践中更具可操作性，另一方面，新的疾病分类对治疗目标和临床治疗策略具有更强的指向性：OMD治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态（NED），在有效的全身治疗基础上更要考虑局部治疗，而广泛性mCRC则更要以全身治疗为主，主要目标是疾病控制。

2)  强调局部治疗在OMD中的价值

指南中为配合阐述OMD中局部治疗的重要性，专设了一个名词“局部毁损性治疗“（Local Ablative Treatment，LAT），并将手术也列入LAT范畴，在肯定手术是最重要的LAT手段之外，强调、肯定并推荐了其他非手术局部治疗方法，包括各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗（SIRT）等。并将这些所有的LAT称之为“局部治疗工具箱”（Toolbox）。

3）治疗目标的调整：

“治愈”为目标的主要包括旧版的R0（手术完全切除）和新版引入的无瘤状态（No Evidence of Disease，NED）概念（主要指非手术LAT治疗后）。

“缩小肿瘤（Cytoreduction）”，这是新版指南新引入的概念，可分两种临床情形，一是为了“转化（Conversion）”目的的缩瘤，二是为控制症状的缩瘤。

“疾病控制（Disease Control）”，这是延续了旧版里的治疗目标。

2016 ESMO mCRC共识指南精华推荐详解

第一部分：分子病理学及生物标志物

推荐1：组织标本的处理

◎ 推荐使用10%中性福尔马林缓冲液（4%甲醛液）固定[Ⅴ，A]。

◎ 固定时间应该不少于6小时，但不长于48小时。如果使用微波增强的固定方法，则必须确认核酸和蛋白质二者的质量[Ⅳ，A]。

◎ 拟行标志物检测的组织块应该进行理想切片并尽快分析[Ⅳ，A]。

推荐2：分子标志物检测的标本选择

◎ 主管病理医生应该审查所有可获得的肿瘤标本，以挑选出最适合进行分子标志物分析的标本[Ⅳ，A]。

◎ 推荐在DNA提取前进行标本的显微切割，以富集标本中的肿瘤细胞含量（>50%）[Ⅲ，A]。

推荐3：组织选择

◎ 来源于肠道原发瘤或肝转移的组织均可用于RAS基因突变检测[Ⅲ，A]。

◎ 其他转移部位例如淋巴结或肺转移仅在原发瘤或肝转移瘤组织不可获得时使用[Ⅱ，B]。

推荐4：RAS基因检测

◎ 转移性疾病当涉及抗EGFR单抗治疗选择时，RAS突变状态是一个负性疗效预测标志物[Ⅰ，A]。

◎ 在确诊为mCRC时，应该对所有患者进行RAS基因检测[Ⅰ，A]。

◎ 在接受EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗治疗之前，必须强制性检测RAS基因状态[Ⅰ，A]。

◎ 应该建立一个物流网络以保证快速、高效的将组织标本从送检中心转运到检测实验室，从而最大限度缩短周转时间，避免mCRC患者在获取此基因信息的时间被延误。

◎ 转移瘤或原发瘤组织均可用于RAS检测（也可参见推荐3）。

◎ RAS基因检测至少应该包括KRAS的第2、3、4外显子（第12、13、59、61、117和146密码子）和NRAS的第2、3、4外显子（第12、13、59、61、117和146密码子）。

◎ 通常来说，从检测部门收到标本到发布最终报告，>90以上的标本，RAS基因检测（扩展的RAS分析）的耗时应该≤7个工作日。

◎ 在临床应用开展前应该对RAS检测方法进行验证（或认证）并记录。应该备有实验稽查机制。

◎ 提供结直肠癌RAS基因检测的实验室，应该展示他们成功参与的外部质量评估流程，并得到适合的认证。

推荐5：BRAF基因检测

◎ BRAF基因状态的评估应该与RAS检测一道进行，以便用于预后评估和/或潜在临床试验的筛选[Ⅰ，B]

推荐6：MSⅠ检测

◎ 转移性结直肠癌进行MSⅠ检测有助于临床医师进行遗传咨询[Ⅱ，B]

◎ MSⅠ检测对于在mCRC患者中应用免疫检查点抑制剂治疗具有强烈的疗效预测价值[Ⅱ，B]。

推荐7：化疗敏感性和毒性的生物标志物

◎ 5-FU治疗前测定二氢嘧啶脱氢酶（DPD）仍然是一种选择，但不做常规推荐[Ⅱ，D]。

◎ UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基转移酶）1A1的基因表型检测仍旧是一个选择，应该在那些临床怀疑酶缺乏的患者（主要表现为结合胆红素降低），以及计划给予的伊立替康剂量>180 mg/m2的患者中开展UGT 1A1基因表型测定[Ⅲ，C]。

◎ 在涉及奥沙利铂的常规临床实践中，不推荐检测ERCC1基因表达来指导治疗决策，但可以在前瞻性临床研究中来进行[Ⅲ，D]。

◎ 不推荐在常规临床实践中进行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增强区）的基因表型检测[Ⅲ，D]。

第二部分：新兴生物标志物

推荐8：在临床试验之外的常规患者处理中不推荐使用的新兴生物标志物

◎ PⅠK3CA外显子20的突变检测[Ⅱ， D]。

◎ PTEN缺失的ⅠHC检测[Ⅴ， D]。

◎ EGFR配体调节素、表皮调节素和转化生长因子（TGF）α的水平测定[Ⅱ， D]。

◎ EGFR蛋白表达水平的检测[Ⅱ， E]。

◎ EGFR扩增及拷贝数和EGFR 外显区突变的检测[Ⅳ， D]。

◎ HER2扩增或HER2活化突变的检测。

◎ HER3和MET受体过表达的检测[Ⅳ， D]。

推荐9：新兴技术

◎ 尽管循环肿瘤细胞（CTC）的数目与mCRC患者的预后相关，但CTC评估的临床应用价值仍未明，因此不推荐使用[Ⅳ， D]。

◎ 应用无细胞肿瘤DNA（cftDNA）液体活检技术来指导治疗决策，目前仍然处于临床试验的研究范畴，因此也不推荐用于常规临床实践[V， D]。

◎ 全基因组、全外显子组和全转录子组分析仅应用于研究范畴[V， D]。

第三部分：LAT及OMD的处理

推荐10：寡转移性疾病（OlⅠgometastatⅠc DⅠsease，OMD）

◎ 伴有OMD的患者，系统治疗是治疗标准，应该作为每一种治疗策略的初始部分（除外：单发/少数的肝或肺病灶，详见下述）。

◎ 最佳的局部治疗方法应该在“治疗手段工具箱”中挑选，根据疾病的局限程度、治疗目标（’越想根治，越应选手术’ / 局部控制的更高重要性/ 完全控制）、治疗相关并发症和患者相关因素如合并症及年龄[Ⅳ， B]。

推荐11：病变甄别和处理中的影像学

◎ 影像学检查应该包括首次的一个腹盆腔和胸部CT扫描，如果有怀疑转移的患者，取决于转移部位，可选择二次检查，例如超声（超声造影）、MRⅠ或PET/CT。超声可能有助于了解肝脏病灶的特性；MRⅠ则对肝脏、腹膜和盆腔转移灶有帮助；PET/CT用于肝外病灶[V，B]。

◎ 推荐根据患者接受治疗的可行性来进行循序渐进的影像学检查，而不是对所有患者都进行所有的影像学检查[Ⅴ，B]。

推荐12：围手术期治疗

◎ 应通过可切除的技术标准和预后考量两方面的信息来定义系统性围手术期治疗的需求[Ⅳ，B]。

◎ 对于技术上明显可切除且预后特征良好的疾病，围手术期治疗也许不是必须的，有证据显示直接手术切除是合理的[Ⅰ，C；共识度>75%]。

◎ 对于技术上可切除但预后信息不明确或可能预后不良者，应该给予围手术期的联合化疗（FOLFOX或CAPOX）[Ⅰ，B；共识度>75%]。

◎ 对于技术上可切除且选择围手术期治疗的适应证是一般预后特征的患者，不应该使用靶向制剂[Ⅱ，R]。

◎ 当预后信息的标准和转移瘤切除性标准都无法清晰定义时，应该考虑围手术期治疗（作为整体治疗策略的一部分）[Ⅳ，B]。同时性转移的患者均应被列入此类情况而进入上述治疗路径。

◎ 对于具有良好肿瘤学预后特征和良好手术切除标准的患者，如果没有接受术前化疗，那么并没有强烈的证据支持应用术后辅助化疗[Ⅱ，C]，但如果患者具有不好的（肿瘤学或技术）特征，那么就可能从术后辅助化疗中获益[Ⅲ，B]。

◎ 如果患者既往未接受过任何的化疗，那么推荐FOLFOX或CAPOX辅助化疗（既往刚刚接受过奥沙利铂为基础化疗的患者除外）[Ⅳ，B]。

◎ 治疗决策应该考虑患者特征和意愿[Ⅳ，B]。

推荐13：转化治疗

◎ 对于转移瘤潜在可切除患者（如果转化是治疗目标），推荐使用具有高RR且/或能够带来明显肿瘤体积减少（缩瘤）的治疗方案[Ⅱ，A]。

◎ 目前并没有明确的证据显示哪一种才是最佳的联合治疗方案，因为仅有极少数的研究关注这个特殊的话题：

RAS野生型患者，双药化疗联合一个抗EGFR抗体似乎有最佳的获益/风险比，尽管也会考虑FOLFOXⅠRⅠ±贝伐珠单抗，或者相对少见的程度下可以选择两药化疗联合贝伐珠单抗[Ⅱ，A]。

RAS突变患者：两药化疗联合贝伐珠单抗，或FOLFOXⅠRⅠ联合贝伐珠单抗。

◎ 必须定期对患者进行重新评估切除可能性，从而避免已经可切除患者的过度治疗，对于绝大多数患者，最佳的治疗反应一般在治疗开始12-16周后达到。

推荐14：毁损性技术

◎ 尽管缺乏更多的前瞻性研究数据，但这一策略性治疗手段应该得到充分评估然后进一步在适当的患者身上使用[Ⅱ，B]。

推荐15：局部消融技术

◎ 对于不可切除的仅限于肝脏的转移瘤，或寡转移性疾病，可以考虑局部消融技术例如热消融或高度适形放疗技术[如立体定向放疗（SBRT），高剂量率近距离放射治疗]。最佳消融治疗方案的选择应由MDT讨论决定，结合当地诊疗经验、肿瘤特点和患者意愿[Ⅳ，B]。

◎ 患者仅有肺转移或肺的寡转移性疾病，如果因伴发疾病、估计累及器官功能不足或其他因素而无法手术者，应考虑毁损性高度适形放射治疗或热消融方法[Ⅳ，B]。

◎ 对于不适合手术切除或其他毁损性治疗的结直肠癌肝/肺寡转移性疾病，SBRT是一种安全、可行的替代治疗方法[Ⅳ，B]。

◎ 射频消融（RFA）可以和手术联合应用，来达到清除所有可见转移病灶的目的[Ⅱ，B]。

推荐16：栓塞性治疗

◎ 仅有肝转移患者经现有可用化疗方案治疗失败后：

★ 钇-90微球放射栓塞应该考虑[[Ⅱ，B]。

★ 也可以考虑采用化疗性栓塞疗法[Ⅳ，B]。

◎ 业界感兴趣的是，也许可以将放射性栓塞（或化疗性栓塞）作为“巩固治疗”在肝转移瘤的早线治疗中使用，但目前应该将其限于临床研究的范畴。

推荐17：细胞减灭术和HⅠPEC[腹腔热灌注化疗]

◎ 完全的细胞减灭手术联合HⅠPEC可以考虑在伴有局限性腹膜转移性疾病的患者身上开展，但治疗中心必须具有丰富的HⅠPEC经验[Ⅲ，B] 。

第四部分：
广泛转移性疾病的处理

推荐18：基于不同靶向制剂的一线全身治疗联合方案

◎ 生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证[Ⅰ，A]。

◎ VEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用：

★ 双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFⅠRⅠ。

★ 在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可用三药方案FOLFOXⅠRⅠ，该方案也适用于BRAF突变的身体适合的患者[Ⅱ，B]。

★ FP单药，用于不能耐受积极治疗的患者[Ⅰ，B]。

◎ EGFR单抗应该与如下方案联合：

★ FOLFOX/FOLFⅠRⅠ[Ⅰ，A]。

★ 以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应与EGFR单抗联合使用[Ⅰ，E]。

推荐19：维持治疗

◎ FOLFOX或CAPOX+贝伐珠单抗为基础的诱导治疗，在CAPOX6个疗程或FOLFOX8个疗程后应考虑进行维持治疗，最佳的维持方案是氟化嘧啶（FP）+贝伐珠单抗的联合方案，不推荐贝伐珠单抗单药维持方案[Ⅰ，B]。

◎ FOLFⅠRⅠ可以持续进行诱导治疗，至少应该持续治疗至肿瘤不再退缩或不能耐受治疗[Ⅴ，B]。

◎ 初始接受FOLFOXⅠRⅠ±贝伐珠单抗治疗的患者，可以考虑FP+贝伐珠单抗进行维持治疗（正如在FOLFOXⅠRⅠ关键性试验中的处理一样）。

◎ 初始接受氟化嘧啶单药（+贝伐珠单抗）治疗的患者，诱导化疗应该维持下去[V，A]。

◎ 个体化决策以及与患者的病情讨论是必要的[V，A]

◎ 维持治疗过程中一旦出现影像学或伴有症状的疾病进展征象，必须给予原初始诱导治疗方案的再引入或更换为二线治疗。如果更换为二线治疗，那么作为整体治疗策略的一部分，只要没有显著的毒性残留，均可以考虑初始诱导治疗方案的再引入[Ⅲ，B]。

推荐20：和靶向制剂联合的二线治疗

◎ 既往未曾使用过贝伐珠单抗的患者，应该在二线治疗中使用抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗或阿柏西普）[Ⅰ，A]。阿柏西普应该限制在与FOLFⅠRⅠ联合应用于既往含奥沙利铂方案失败后的二线治疗[Ⅰ，A]

◎ 一线接受贝伐珠单抗的患者，应该考虑以下治疗：

★ 作为“跨线治疗策略”，继续使用贝伐珠单抗[Ⅰ， A]。

★ 一线接受奥沙利铂治疗患者，推荐FOLFⅠRⅠ联合阿柏西普或雷莫卢单抗（ramucⅠrumab）[Ⅰ，A]。

★ RAS野生型患者推荐EGFR单抗联合FOLFⅠRⅠ/伊立替康。

◎ 与二线治疗相比，EGFR单抗在后线治疗中有相似的获益[Ⅱ，A]。

◎ 含贝伐珠单抗一线治疗中快速进展患者，应该考虑阿柏西普或雷莫卢单抗（仅与FOLFⅠRⅠ联合）[Ⅱ，B]，如果是RAS野生型且未曾接受过EGFR单抗治疗者，可以考虑EGFR单抗治疗，优选考虑与化疗联合[Ⅱ，B]。

推荐21：三线治疗

◎ RAS和BRAF均野生型的患者，如果既往未曾接受过抗EGFR单抗治疗，应该考虑西妥昔单抗或帕尼单抗。

★ 西妥昔单抗和帕尼单抗单药方案疗效相当[Ⅰ，A]。

★ 伊立替康耐药患者，与西妥昔单抗单药方案相比，伊立替康联合西妥昔单抗疗效更好。

★ 对一种类型EGFR单抗治疗后耐药患者，没有明确的证据支持换用另外一种EGFR单抗[Ⅰ，C]。

◎ 既往应用过FP，奥沙利铂，伊立替康，贝伐珠单抗及EGFR单抗（RAS野生型患者）治疗的患者，使用瑞戈非尼[Ⅰ，B]。

★ 与最佳支持治疗相比，瑞戈非尼能够提高总生存（OS）期，尽管年老体衰患者的安全性/毒性是需要关注的问题。

◎ 既往接受过氟化嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗以及RAS野生型患者的EGFR单抗治疗后，推荐使用三氟胸苷/TⅠPⅠ嘧啶复方药物（即TAS-102）[Ⅰ，B] 。

第五部分：
基于患者分类和治疗目标的化疗/靶向药物使用的共识推荐

◆ 患者以“转化”缩瘤和/或整合局部毁损性治疗（Local AblatⅣe Treatment， LAT）为目标的共识推荐：

A1a.   RAS野生型患者，双药化疗联合一个EGFR单抗应该是治疗的选择。

A1b.   RAS突变型患者，两药化疗联合贝伐珠单抗或三药化疗联合贝伐珠单抗是优选方案。

A1c.   应该每2个月对患者进行一次疾病状态评估，避免可切除患者的过度治疗。

A1d.   在治疗2个月后第一次评估时，如果有证据显示肿瘤缩小，应该推荐患者接受潜在根治性手术或最适当的LAT，以期消灭所有残存的肿瘤（即R0切除，NED）。

A1e.   如果第一次评估时患者没有治疗反应，建议更换两药化疗方案来争取手术切除的最大机会。

A1f.   如果出现肿瘤退缩，但患者不适合手术，此时应该继续联合方案化疗，并根据RAS和BRAF基因突变状态来加用合适的生物靶向制剂。

A1g.   当出现疾病进展证据时，应该更换为二线治疗。

A1h.   出现不可耐受的毒性反应，也可能需要更换为另一种替代的治疗方案。

◆ 患者因为快速发展的肿瘤生物学行为和/或出现或存在严重肿瘤相关症状的风险而需要缩瘤的共识推荐

A2a. RAS野生型患者，首选两药化疗联合一个EGFR单抗，尽管两药化疗联合贝伐珠单抗也是一个同样有效的替代方案。三药化疗±贝伐珠单抗也可以作为备选方案用于挑选过的、身体很适合且治疗愿望积极的患者。

A2b.   RAS突变型患者，两药化疗联合贝伐珠单抗是首选治疗方案。三药化疗±贝伐珠单抗也可以作为备选方案用于挑选过的、身体很适合且治疗愿望积极的患者。

A2c.   应该每2月对患者进行一次疾病状态的评估。

A2d.   如果患者没有出现肿瘤进展且没有严重毒性，不应该改变治疗。

◆ 患者以疾病控制为治疗目标的共识推荐：

B1a.   推荐这些患者接受两药化疗联合贝伐珠单抗，或两药化疗联合EGFR单抗（RAS野生型患者）。

B1b.   患者应该每2-3个月进行一次疾病状态评估。

B1c.   如果患者治疗反应很好或起码得到疾病控制，应该考虑进行有效的维持治疗。如果初始治疗是两药化疗联合贝伐珠单抗，那么首选的维持治疗方案是氟化嘧啶联合贝伐珠单抗。

B1d.   当出现疾病进展证据时，应该更换为二线治疗。

B1e.   毒性反应也可能需要更换为二线治疗方案。

◆ “不适合”类患者：

mCRC患者一经评估为“不适合”类患者，应该接受最佳支持治疗（BSC）。该类别患者中有一部分其他人群身体为“不适合”，但患者很可能从治疗中获益，临床医生的经验应该指导治疗选择，一种潜在有效的方案是卡培他滨联合贝伐珠单抗或减量的细胞毒两药化疗。

RAS野生型的“不适合”类患者，由于担心这将会是患者的最后一个治疗机会，可以考虑EGFR单抗治疗。

◆ 老年mCRC患者的治疗

“适合”类老年患者应该接受全身化疗联合靶向药物，因为他们可以获得与年轻人一样的生存获益。“不适合”标准化疗（联合或不联合靶向药物）的老年患者，适当的一线治疗选择是强度相对较弱的方案，包括卡培他滨+贝伐珠单抗或减量的FP+奥沙利铂或伊立替康。