美国波士顿贝斯以色列女执事医疗中心Steven P. Balk等近期撰文表示，循环肿瘤细胞（CTC）阳性/AR-V7（阳性/阴性）不太可能作为阿比特龙和恩杂鲁胺耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者制定治疗决策的主要因素。基于这些考虑,短期内AR-V7主要是在临床试验中进行评估。然而，随着越来越多的治疗可供选择，这类检查可能在诊所中发挥着越来越重要的作用。（J Clin Oncol. 2017年4月6日、17日在线版）

雄激素受体（AR）在前列腺癌（PC）发展中起关键作用，而使用雄激素剥夺治疗（ADT、手术或药物去势）抑制雄激素受体的活性被认为是转移性前列腺癌标准的初始治疗。大多数人使用ADT有效，但他们终究会复发并发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。AR自始至终都是CRPC的驱动因素，大部分患者的AR表达增加，其中一部分患者的AR基因显著扩增。

AR激活的机制

CRPC中AR激活的机制是癌细胞内可以合成雄激素（睾酮和双氢睾酮），以肾上腺合成的前体类固醇为原料，并以较小的量来合成；但癌细胞可直接使用胆固醇开始从头合成雄激素。CYP17A1酶抑制剂阿比特龙可以显著抑制这些前体类固醇的合成，现已成为CRPC标准的二线治疗药物。CRPC中，AR活性可被恩杂鲁胺抑制，其机制是作为雄激素竞争性拮抗剂直接与AR结合。因此，美国FDA批准该药用于治疗CRPC。与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺作为更有效的雄激素拮抗剂削弱了AR和染色质的结合能力。

虽然大约一半的患者经阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后有效，但在1~2年后仍将复发。部分肿瘤的复发可能是不依赖AR活性的，神经内分泌功能在其中也可能发挥作用，因为神经内分泌增加了皮质激素受体的表达，并驱动了AR调节基因的表达，从而降低了对AR的依赖性。然而，绝大多数CRPC的肿瘤表达高水平的AR，且其AR活性持久。AR突变使AR被选择性配体所激活，包括孕激素（位于CYP17A1的上游）或皮质醇；其中一小部分肿瘤携带突变的AR，可被恩杂鲁胺所激活。其他多种机制，包括增加共激活蛋白因子或激酶途径，可能直接或间接地导致CRPC耐药。根据Antonarakis 等的报道，在对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药的肿瘤中，AR剪接变异体的主要作用就是激活AR活性。

AR变异体与耐药

AR的组成包括：一个N末端反式激活域（外显子1），一个DNA结合域中央区（外显子2和3），一个C末端配体结合域（LBD，外显子4~8）。细胞质中保留了AR的非配体LBD。配体结合后，LBD的构象便发生改变，允许AR被转运至细胞核内并与DNA结合。选择性AR剪接异构体包含外显子1~3，删除了LBD。AR-V7是最常见的变异体，可将外显子3剪接到外显子3、4之间的一个内含子中，产生一个神秘的外显子（包含读码框终止密码子）。这会生成一个被截短的AR蛋白，其中包含完整的N末端和DNA结合结构域，但已丢失了LBD。其结果是，这些被截短的AR变异体不再需要配体结合即可定位到细胞核内，并且不受恩杂鲁胺这种靶向LBD的拮抗剂的影响。重要的是，由于AR的N末端具有高转录活性，这种被截短的AR可被持续地激活，介导产生对阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药。在正常前列腺和未治疗的前列腺癌中，AR-V7和其他AR变异体可低水平表达，目前其功能性意义尚不清楚。然而，同AR一样，AR-V7在CRPC中表达水平增高。AR-V7表达越高，ADT后进展为CRPC的时间越短。研究显示，在CRPC骨髓转移的患者中，AR-V7表达和恩杂鲁胺的耐药相关。另一个类似的AR变异体，删除了外显子5~7，也与CRPC的疾病进展相关。

来自临床的数据

在阿比特龙和恩杂鲁胺治疗前，Antonarakis等检测了前列腺癌患者外周血循环肿瘤细胞中的全长AR和AR-V7，发现循环肿瘤细胞的AR-V7表达情况与阿比特龙耐药和恩杂鲁胺耐药有关。这是一项纳入202例mCRPC患者的临床试验。同时也在未检测出CTC患者（包括26%的患者mCRPC）的患者中探究了二线内分泌治疗的效果。结果显示，在CTC阴性的53例患者中，40例对阿比特龙或恩杂鲁胺的治疗有效，在CTC阳性/AR-V7阴性的113例患者中有59例有效，在CTC阳性/AR-V7阳性的36例患者中有5例有效。结果表明，AR-V7表达情况与阿比特龙耐药和恩杂鲁胺耐药有关，阿比特龙或恩杂鲁胺对于CTC阴性的患者更有效。既往研究表明，CTC阳性/AR-V7阳性的患者，疾病更具侵袭性和进展性，研究中有多个评价标准，包括Gleason评分、转移、高水平PSA、既往阿比特龙、恩杂鲁胺或多西他赛用药史。然而，在多变量logistic回归分析中，CTC中AR-V7表达，以及是否存在CTC均是疗效的独立预测指标。无进展生存期和总体生存期分析也得出了类似的结果。

本研究增添了更具分量的证据，表明ADT之后的肿瘤进展与AR变异体表达的增加有关，特别是在阿比特龙和恩杂鲁胺治疗之后。然而，即使在阿比特龙和恩杂鲁胺耐药的、AR-V7高表达的CRPC中，只有一小部分的AR mRNA接受了选择性剪接。因此，全长AR和AR-V7的表达有显著一致性地增加。因为AR可结合DNA形成二聚体，提示AR-V7与全长AR可形成同二聚体或异二聚体。在异二聚体的情况下，增强了AR的降解，以AR LBD为靶点的新药可能仍然有效。与此相反，直接以AR N末端或DNA结合域为靶点的新药可作用于AR-V7同二聚体，以该机制研发的药物具有挑战性。然而，目前正在进行的Ⅰ期临床试验（NCT02606123）正在验证结合AR N末端的新药EPI-506的作用。

AR、AR变异体的应用前景

CTC阳性/AR-V7阳性患者对阿比特龙和恩杂鲁胺有效的可能性较低。有两项研究证实其中一部分患者对多西他赛有效。这些发现可将AR-V7作为指导治疗的预测标志物吗？阿比特龙和恩杂鲁胺治疗失败的患者，接受选择性靶向AR制剂后会显效的可能性较低。尽管如此，与多西他赛的毒性作用相比，只要患者没处于快速进展期，尝试其他可替代药物都是合理的，哪怕检测出CTC阳性/AR-V7阳性，因为小部分患者可能依然有效（短期PSA无下降是耐药的早期预测指标）。因此，检测阳性CTC的AR-V7状态在这类患者治疗决策上并没有多大影响，除了快速进展的患者和CTC阳性/AR-V7阴性患者，对于他们可推迟多西他赛化疗以及尝试选择性靶向AR的药物。

CTC阳性/AR-V7阳性并不常见于既往未予阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者。这项研究显示，由于一线内分泌治疗组中15例患者仅有4例对阿比特龙或恩杂鲁胺有效，说明CTC阳性/AR-V7阳性预示疗效差的判断还需谨慎。

（编译 喻喆 审校 盛锡楠）