研究者称，半数肿瘤免疫治疗药物的临床试验得出的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)结果不一致，因此使用PFS作为OS的替代终点指标有较大问题。(J Clin Oncol. 2017, 35: 1686-1694.)

经分析的51项临床试验中，23项(45%)表明PFS获得显著改善，但OS的改善不明显。这些试验中PFS改善程度比OS平均高出17%，数种药物的多项试验表明PFS和OS的总差异为20%~25%。

替代性统计检验显示，预测有意义的OS结局需要PFS达到至少50%的改善(HR=0.50)。巴黎主宫医院的Agnes Dechartres表示，大部分试验未达标。

研究者说

在没有客观的、有临床意义的结局数据时，若仅有基于PFS数据对OS数据的替代，则应谨慎解读研究结果，因为替代指标和最终结局之间存在较大差异。

乔治敦隆巴迪综合癌症中心的Louis Weiner表示，作为一项免疫治疗研究，该分析将重点聚焦于单克隆抗体的几个试验，因此涉及的免疫系统的参与程度也各不相同，分析纳入了3项CTLA-4抑制剂Ipilimumab的临床试验，但无PD-1/PD-L1抑制剂的试验。

Weiner表示，如果免疫系统和T细胞介导的宿主保护免疫反应诱导未能完全参与，那么能看到的免疫治疗作用无法持续存在。这种情况下会出现的可怕问题便是治疗显著改善了PFS但对OS没有什么影响，而对于淋巴瘤这种在现代医疗条件下能大概率长期生存的疾病而言问题就更为明显。

Dechartres指出，虽然临床试验研究者经常选用PFS代替OS作为主要结局指标，但仍有很大的争议，在不同癌症中考察PFS作为OS替代指标的研究得出的结果并不一致。

研究详情

随着对免疫治疗药物的关注度日益增高，同时尽快为患者提供新药的压力不断攀升，导致FDA及监管机关同意在审批申请时以PFS作为指标。但PFS作为OS替代指标的有效性实际并不明确。

为考察PFS和OS的关系，研究者检索了网站网站，筛选出了经FDA审批的、使用免疫治疗药物的Ⅱ~Ⅳ期临床试验，对同时有PFS和OS的试验进行分析。

Dechartres等进行了荟萃分析计算总体的风险比(rHR，PFS∶OS)，计算了决定系数(R2)和替代性阈值效应(STE)，即PFS预测有意义OS的最小HR。

纳入了51项试验，12项为Ⅱ期研究，39项Ⅲ期研究。试验的患者病例数中位数为565例。除了3项研究外，其余均有商业支持。试验药物14种，治疗癌症15种。

贝伐珠单抗相关研究的数量最多，是其余药物的2倍(15项)，其次为西妥昔单抗和Ramucirumab(各7项)，Panitumumab的5项。结直肠癌研究的数量最多(8项)，其次为乳腺癌(7项)，白血病和非小细胞癌(各6项)，头颈癌(5项)。

这些试验中，PFS的HR为0.14~0.83，OS的HR为0.68~1.59。rHR为0.21(79%为PFS效应更大)至1.19(19%为OS效应更大)，平均0.83，表明PFS比OS的治疗效应高17%。贝伐珠单抗试验的总体rHR为0.75，表明PFS和OS有25%的差异。

替代性分析显示R2为0.38，表明OS中38%的变异度可由PFS的变异度来解释。计算的STE为0.50，51项试验中有11项在独立PFS分析中达到该水平。

(编译 石磊)