过去，我们认为免疫检查点抑制剂通过“解放”T细胞，刺激它们对抗癌症。日前，美国斯坦福大学医学院的研究小组发现，PD-1/PD-L1抗体还以另外一种全新的方式对抗肿瘤：调动浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，促使它们吞噬消灭肿瘤细胞。(Nature. 2017; 545: 495-499)

肿瘤相关巨噬细胞是指浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。肿瘤发生初期，这类细胞负责识别并清除肿瘤细胞。但随着肿瘤的发展，巨噬细胞又会助力癌变细胞的扩散、转移。研究者希望这一新发现将改进并扩大这一免疫疗法的应用。

T细胞负责侦查和清理受损或病变细胞，但这类细胞有时候会错误地攻击健康细胞，引发自身免疫性疾病，例如红斑狼疮或者多发性硬化症。PD-1是一种表达于T细胞表面的免疫检查点分子，通过抑制T细胞响应而保护机体免于过度活跃的免疫系统，被称为“刹车分子”。

约10年前，科学家们发现了癌细胞会巧妙利用这一免疫保护机制达到自己的目的，肿瘤细胞在其细胞表面表达PD-L1蛋白，被PD-1识别，抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤，这些PD-L1蛋白向机体免疫系统传递“我是自己人，别杀我”的信号，使肿瘤细胞躲避免疫细胞的侦查和攻击。PD-1/PD-L1抗体可阻断这一逃逸信号，调动T细胞攻击癌细胞。

PD-1/PD-L1单抗已在多种肿瘤包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等中显示显著的临床疗效。大家都知道阻断PD-1/PD-L1可激活T细胞，却不太知道这一通路对肿瘤相关巨噬细胞的影响。肿瘤组织内浸润的巨噬细胞被诱导在细胞表面表达PD-1，当PD-1/PD-L1抗体发挥阻断该通路作用时，巨噬细胞就开始发挥攻击肿瘤细胞的作用了。

研究者发现，在小鼠和人的肿瘤相关巨噬细胞中都有PD-1表达，且PD-1这种表达随小鼠肿瘤增长和人体肿瘤分期增加而增加。巨噬细胞中PD-1表达与针对肿瘤细胞的巨噬功能负相关，体外实验阻断PD-1/PD-L1增加巨噬细胞的吞噬功能，减缓肿瘤生长、延长模型小鼠存活时间。提示PD-1/PD-L1治疗通过对巨噬细胞的直接效应发挥作用，不过在PD-1/PD-L1抗体治疗发挥作用的过程中，巨噬细胞到底贡献程度有多大还不太清楚。

Weissman课题组研究的另一种抗体——阻断CD47的抗体同样也是利用这种机制。研究者发现，抗CD47抗体可激活巨噬细胞吞噬癌细胞，目前这一抗体的小样本临床试验正在进行。

研究者认为，这一最新发现的意义重大，提示可以研发调动T细胞或调动巨噬细胞组分的治疗策略，另外研究发现也意味着，PD-1/ PD-L1抗体的抗癌效果或比之前想象的更有潜力也更广泛有效。要用抗体解放T细胞让其发挥攻击肿瘤的作用，得是之前已经能识别特定肿瘤细胞的T细胞，而巨噬细胞是机体固有免疫系统的组成部分，可识别每一例患者的每一种肿瘤。

 (编译 崔新维)